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明帝将要征讨王敦，就此事征询光禄勋应詹的意见，应詹表示赞同，明帝于是坚定了决心。丁卯（二十七日），授予司徒王导大都督、兼领扬州刺史，任命温峤都督东安北部诸军事，和右将军卞敦同守石头；任应詹为护军将军、都督前锋及朱雀桥南诸军事；任郗鉴行卫将军都督扈从御驾诸军事。又让庾亮领左卫将军职，让吏部尚书卞任行中军将军职。郗鉴认为有军制上的名号于实际情况无益，坚持辞谢不受，请求征召临淮太守苏峻、兖州刺史刘遐共同讨伐王敦。明帝于是下诏征召苏峻、刘遐以及徐州刺史王邃、豫州刺史祖约、广陵太守陶瞻等入京师护卫。明帝屯军于中堂之地。
司徒导闻敦疾笃，帅子弟为敦发哀，众以为敦信死，咸有奋志。于是尚书腾诏下敦府，列敦罪恶曰：“敦辄立兄息以自承代，未有宰相继体而不由王命者也。顽凶相奖，无所顾忌；志骋凶丑，以窥神器。天不长奸，敦以陨毙；凤承凶宄，弥复煽逆。今遣司徒导等虎旅三万，十道并进，平西将军邃等精锐三万，水陆齐势；朕亲统诸军，讨凤之罪。有能杀凤送首，封五千户侯。诸文武为敦所授用者，一无所问，无或猜嫌，以取诛灭。敦之将士，从敦弥年，违离家室，朕甚愍之。其单丁在军，皆遣归家，终身不调；其余皆与假三年；休讫还 台，当与宿卫同例三番。”
司徒王导听说王敦重病不治，便带领王氏子弟为王敦发丧，大家以为王敦确实死了，都有奋战的士气。于是尚书传送诏令到王敦的幕府，罗列王敦的罪恶说：“王敦专断地扶立兄长的儿子继承自己，从来没有宰相的继承人却不由君王任命的。这真是凶顽之徒相互奖掖，无所顾忌；志向凶残丑恶，窥视国家政权。幸好上天不让奸恶之人长寿，王敦因而毙命；钱凤既已奉承奸凶之人，又再煽动作乱，现在派遣司徒王导等率领猛虎般的军队三万人，诸路并进；平西将军王邃等率精兵三万，水陆齐发；朕亲自统领各路大军，讨伐钱凤的罪恶。有谁能够杀死钱凤将首级送来，封为五千户候。各文武官员即使是由王敦任用的，朕也一概不加过问，你们不要心存猜忌和隔阂，以至于自取诛灭。王敦的将士们跟随王敦多年，远离家室，朕非常怜悯。凡是独生子从军的，都遣返回家，终身不再征用。其余的人都给假三年。休假期满回到朝廷后，都将与宿卫的士卒一样，按三分之二的比例轮休。”
敦见诏，甚怒；而病转笃，不能自将。将举兵伐京师，使记室郭璞筮之，璞曰：“无成。”敦素疑璞助温峤、庾亮，及闻卦凶，乃问璞曰：“卿更筮吾寿几何？”璞曰：“思向卦，明公起事，必祸不久；若住武昌，寿不可测。”敦大怒曰：“卿寿几何？”曰：“命尽今日日中。”敦乃收璞，斩之。
王郭见到诏书，十分震怒，但因病情愈加沉重，自己不能任将出战。将要发兵攻打京师以前，让记室郭璞占卦，郭璞说：“事情不会成功。”王敦历来怀疑郭璞在帮助温峤、庾亮，等到听说卦呈凶兆，便问郭璞说：“你再算算我的寿命还有多长？”郭璞说：“由刚才的卦象推算，明公如果起兵，灾祸必定不久将至；如果仍旧住在武昌，享年长不可测。”王敦大怒，说：“你的命多长？”敦璞回答说“今天正午毕命。”王敦于是拘捕郭璞，将他斩首。
敦使钱凤及冠军将军邓岳、前将军周抚等帅众向京师。王含谓敦曰：“此乃家事，吾当自行。”于是以含为元帅。凤等问曰：“事克之日，天子云何？”敦曰：“尚未南郊，何得称天子！便尽卿兵势，保护东海王及裴妃而已。”乃上疏以诛奸臣温峤等为名。秋，七月，壬申朔，王含等水陆五万奄至江宁南岸，人情惧。温峤移屯水北，烧朱雀桁以挫其锋，含等不得渡。帝欲亲将兵击之，闻桥已绝，大怒。峤曰：“今宿卫寡弱，征兵未至，若贼豕突，危及社稷，宗庙且恐不保，何爱一桥乎！”
王郭让钱凤和冠军将军邓岳、前将军周抚等率领士众向京师进发。王含对王敦说：“这本是我们王家的事，我应当亲自去。”王敦便任命王含为全军的主帅。钱凤等人问道：“事成之日，把天子怎么办？”王敦说：“还没南郊祭天，哪能够称天子！只管出动你们所有的兵力，保护东海王和裴妃而已。”于是以诛杀奸臣温峤等人为由，给明帝上疏。秋季，七月，壬申朔（初一），王含等水军、步卒共五万人涌至江宁秦淮河南岸，京城人心惶惶。温峤移兵驻屯河北岸，烧毁了朱雀桁用以暂挫敌方锋头。王含等人无法渡河。明帝想亲自领兵攻击，听说渡桥已断，勃然大怒。温峤说：“现在宿卫的士卒人数少、体力弱，征召的援军没到，如果让敌寇窜入，将会危及朝廷，那时连祖先的宗庙恐怕都难保，何必吝啬一座桥呢！”
司徒导遗含书曰：“近承大将军困笃，或云已有不讳。寻知钱凤大严，欲肆奸逆；谓兄当抑制不逞，还藩武昌，今乃与犬羊俱下。兄之此举，谓可得如大将军昔年之事乎？昔者佞臣乱朝，人怀不宁，如导之徒，心思外济。今则不然。大将军来屯于湖，渐失人心，君子危怖，百姓劳弊。临终之日，委重安期；安期断乳几日？又于时望，便可袭宰相之迹邪？自开辟以来，颇有宰相以孺子为之者乎？诸有耳者，皆知将为禅代，非人臣之事也。先帝中兴，遗爱在民；圣主聪明，德洽朝野。兄乃欲妄萌逆节，凡在人臣，谁不愤叹！导门小大受国厚恩，今日之事，明目张胆，为六军之首，宁为忠臣而死，不为无赖而生矣！”含不答。
司徒王导送信给王含说：“近来听说大将军王敦病重垂危，有人说已遇不幸。不久知道钱凤大加戒严，想肆行奸逆不道之事。我认为兄长应当抑制他们，不使其得逞，所以应回军藩守武昌，现在却与愚昧无知之人一同前来。兄长这种举动，是以为能做成如同大将军当年所做的事吗？当初佞臣败坏朝政，人心不平，像我这样的人，也心存外念，现在则不同。大将军自从前来屯军于湖，便逐渐失去民心，正直的君子感到危险和恐惧，百姓劳累疲敝。临终之时，将重任委托给王应，王应断奶才有几天？再说凭他当时名望，就能承袭宰相的职位吗？自从天地开辟以来，可有宰相的职位让孺子小儿担任的？凡是有耳听说此事的人，都知道将要进行的这种禅代，不是为人臣子者所当做的。先帝中兴国家，遗留惠爱在民间；当今圣主耳聪目明，恩德遍于朝野。兄长却想轻妄的启衅作乱，凡据有人臣之位的，谁不为此愤慨！王导一门老小蒙受国家的厚恩大德，今天此事，我明目张胆地出任六军统帅，宁肯身为忠臣战死，也不愿当一个无赖苟活！”王含不答复。
或以为“王含、钱凤众力百倍，苑城小而不固，宜及军势未成，大驾自出拒战。”郗鉴曰：“群逆纵逸，势不可当；可以谋屈，难以力竞。且含等号令不一，抄盗相寻，吏民惩往年暴掠，皆人自为守。乘逆顺之势，何忧不克！且贼无经略远图，惟恃豕突一战；旷日持久，必启义士之心，令智力得展。今以此弱力敌彼强寇，决胜负于一朝，定成败于呼吸，万一蹉跌，虽有申胥之徒，义存投袂，何补于既往哉！”帝乃止。
有人认为：“王含、钱凤的军队人数和战斗力都要强出百倍。苑城既小又不坚固，应当乘敌军强势未成之时，皇帝大驾亲自出城抗敌。”郗鉴说：“乱党来势恣纵，势不可当；只能靠计谋取胜，难以力敌。况且王含等人军令不齐，劫掠不断，官吏民众有鉴于往年被凶暴地掠夺资财，人人都自行守备。只要利用顺逆的情势，何愁不能克敌！再说敌寇毫无谋略和长远设想，只靠盲目奔突一战；旷日持久，必定会启导义士的心神，使他们的智慧和力量得以施展。现在如果以这样弱小的力量与强敌抗衡，期望一朝决定胜负，瞬间判别成败，万一有所闪失，即使有申包胥这样的人愿意赴难救援，于既成事实又有什么补益呢！”明帝这才罢休。
帝帅诸军出屯南皇堂。癸酉夜，募壮士，遣将军段秀、中军司马曹浑等帅甲卒千人渡水，掩其未备。平旦，战于越城，大破之，斩其前锋将何康。秀，匹之弟也。
明帝统领各军出城屯驻南皇堂。癸酉（初三）夜间，招募勇士，派将军段秀、中军司马曹浑等率领甲士千人渡秦淮河，攻其不备。清晨，在越城与敌交战，大胜，斩杀其前锋将领何康。段秀即段匹的兄弟。
敦闻含败，大怒曰：“我兄，老婢耳；门户衰，世事去矣！”顾谓参军吕宝曰：“我当力行。”因作势而起，困乏，复卧。乃谓其舅少府羊鉴及王应曰：“我死，应便即位，先立朝廷百官，然后营葬事。”敦寻卒，应秘不发丧，裹尸以席，蜡涂其外，埋于厅事中，与诸葛瑶等日夜纵酒淫乐。
王郭听说王含战败，勃然大怒说：“我这个兄长只是个老奴婢，门户衰落，大事完了！”回头对参军吕宝说：“我要尽力起行，”随即用力起来，因气力困乏，只好又躺下。于是对自己的舅父、少府羊鉴和王应说：“我死后王应立即即帝位，先设立朝廷百官，然后再安排葬事。”王敦不久即死，王应隐瞒不公布死讯，用席子包裹尸身，外面涂蜡，埋在议事厅中，和诸葛瑶等人日夜纵酒淫乐。
帝使吴兴沈桢说沈充，许以为司空。充曰：“三司具瞻之重，岂吾所任！币厚言甘，古人所畏也。且丈夫共事，终始当同，岂可中道改易，人谁容我乎！”遂举兵趣建康。宗正卿虞潭以疾归会稽，闻之，起兵馀姚以讨充。帝以潭领会稽内史。前安东将军刘超、宣城内史钟雅皆起兵以讨充。义兴人周蹇杀王敦所署太守刘芳，平西将军祖约逐敦所署淮南太守任台。
明帝让吴兴人沈桢劝说沈充倒戈，许诺让他出任司空。沈充说：“三司是众人共同敬仰的要职，岂是我所能胜任的！礼重言甜，正是古人所畏惧的。况且大丈夫与人共事，便应始终同心，怎能中途改弦易辙，他人谁还能容我！”随即发兵奔赴建康。宗正卿虞潭因病回家乡会稽，听说此事，从馀姚起兵讨伐沈充。明帝任命虞潭兼领会稽内史。前安东将军刘超、容城内史钟雅也都起兵征讨沈充。义兴人周蹇杀死王敦任命的太守刘芳，平西将军祖约赶走了王敦任命的淮南太守任台。
沈充帅众万余人与王含军合，司马顾说充曰：“今举大事，而天子已扼其咽喉，锋摧气沮，相持日久，必致祸败。今若决破栅塘，因湖水以灌京邑，乘水势，纵舟师以攻之，此上策也；藉初至之锐，并东、西军之力，十道俱进，众寡过倍，理必摧陷，中策也；转祸为福，召钱凤计事，因斩之以降，下策也。”充皆不能用，逃归于吴。
沈充率士卒一万多人与王含的军队会合，司马顾向沈充献策说：“现在开始起事，但天子已扼守住咽喉要地，锐气受挫，士气沮落，相持日久，必然招致失败。如果现在破栅栏、开决河塘，借湖水淹灌京城，乘着水势动用水军进攻，这是上策；倘若凭借大军刚刚到达的锐气，集中东、西两路军队的力量，诸路同时并进，我众敌寡，悬殊一倍以上，按情理必会摧毁敌军，这是中策；以召请钱凤议事为名，乘机将他斩首，归降朝廷，可以转祸为福，这是下策。”但沈充均不采用，顾便逃回吴郡。
丁亥，刘遐、苏峻等帅精卒万人至，帝夜见，劳之，赐将士各有差。沈充、钱凤欲因北军初到疲困，击之，乙未夜，充、凤从竹格渚渡淮。护军将军应詹、建威将军赵胤等拒战，不利，充、凤至宣阳门，拔栅，将战，刘遐、苏峻自南塘横击，大破之，赴水死者三千人。遐又破沈充于青溪。寻阳太守周光闻敦举兵，帅千余人来赴。既至，求见敦。王应辞以疾。光退曰：“今我远来而不得见，公其死乎！”遽见其兄抚曰：“王公已死，兄何为与钱凤作贼！”众皆愕然。
丁亥（十七日），刘遐、苏峻等率领精兵万人到达建康，明帝夜间召见并犒劳他们，将士们各按等秩均有赏赐。沈充、钱凤想乘着北方军队刚到疲困之机进行攻击，乙未（二十五日）夜，沈充、钱凤从竹格渚渡过秦淮河，护军将军应詹、建威将军赵胤等人抵抗失利，沈充和钱凤攻至宣阳门，拔除防御栅栏，正要攻战，刘遐、苏峻从南塘侧面攻击，重创沈充、钱凤军队，渡河溺死的达三千多人。刘遐后来又在青溪战败沈充。寻阳太守周光听说王敦起兵，率一千多人赶来，到达后求见王敦，被王应以病重为名拒绝。周光退下后说：“现在我远道而来却见不到王敦，他大概已经死了吧！”急忙会见其兄长周抚，说：“王公已经死了，你何必和钱凤同作叛贼！”众人都很惊愕。
丙申，王含等烧营夜遁。丁酉，帝还宫，大赦，惟敦党不原。命庾亮督苏峻等追沈充于吴兴，温峤督刘遐等追王含、钱凤于江宁，分命诸将追其党与。刘遐军人颇纵虏掠，峤责之曰：“天道助顺，故王含剿绝，岂可因乱为乱也！”遐惶恐拜谢。
丙申（二十六日），王含等人烧毁营帐，连夜遁逃。丁酉（二十七日），明帝回到皇宫，大赦天下罪犯，惟有王敦的党羽不在赦宥之列。命令庾亮督察苏峻等人追袭逃到吴兴的沈充，令温峤督察刘遐等人追击逃往江宁的王含、钱凤，又分别令各位将领追捕王敦死党。刘遐部下军人不少大肆虏掠，温峤斥责他说：“天理是赞助顺应天道的人，所以王含被剿灭，怎么能乘机作乱呢！”刘遐惊惶恐惧，下拜谢罪。
王含欲奔荆州，王应曰：“不如江州。”含曰：“大将军平素与江州云何，而欲归之？”应曰：“此乃所以宜归也。江州当人强盛时，能立同异，此非常人所及；今睹困厄，必有愍恻之心。荆州守文，岂能意外行事邪！”含不从，遂奔