兴久，但兴久仍不满足，强行索要家老龟井秀纲的七百贯领地。秀纲闻听大怒，在经久面前屡进谗言，诋毁兴久，兴久惶恐之下揭起叛旗。经久大怒：“逆子不除，难解寡人心头之恨。”父子双方在佐陀城交战，兴久战败，家臣米原小平内、龟井利纲等均战死沙场。兴久逃奔岳父、甲山城城主山内直通处躲避，经久随后派 黑正甚兵卫 包围甲山城，兴久被迫切腹自尽。一直与自己争权夺利的叔叔终于消失了，作为继承人，尼子诠久在家中的势力更是无人可及。
天文三年（1534）正月，兴久战败的消息传到毛利元就耳中。为了防范诠久这只饿狼，他与夙敌尅г春徒猓级ń砂薷粗飳‘户隆家，以此结为同盟。山内直通因怨恨经久杀子之举，暗地联络三吉氏、多贺山氏等豪强，归伏于毛利氏。天文五年（1536），经久实施反击，一举攻破备后、安艺、石见等国叛臣。诠久率军甚至突入美作，占领大片土地。因诠久作战居功至伟，八十岁的经久于次年传位于他，自己隐居，此时诠久年仅二十四岁。诠久即位不久，便从大内氏手中夺回石见银山，追放播磨守护赤松政村，攻落 别所就治 的三木城，所向披糜，敌者闻风丧胆。西线攻略的成功促使他的梦想再度浮现在脑海中……上洛！随后，他将战略重点转向东线。
天文六年（1537）腊月，为了表白不会联合尼子氏而背叛大内家，元就将嫡子千代寿丸送到山口城作人质。在山口城，千代寿丸受到大内义隆的隆重接待，为其举行了元服典礼，将自己的偏讳给他，赐名号 毛利少辅太郎隆元，即毛利隆元。元就成功借用了大内氏势力，消灭安艺守护武田信实，成为安艺守护代。天文八年（1539）四月，周防守护代、大内氏重臣陶兴房去世，这对大内家来说无疑是雪上加霜。兴房的职位由次子、大内氏名将陶隆房接任。看到大内氏失去一条臂膀，无暇顾及附庸，诠久不顾诸将反对，准备*重归大内氏的毛利家，计划倾兵杀向郡山城。叔祖尼子久幸急忙跑去与病榻上的哥哥经久商议，经久唤来诠久责问：“郡山城城墙坚固，元就诡计多端，非常人可比，切不可盲目兴兵。”诠久只道了一句“臆病野洲（野洲：尼子久幸的法号）”，便扭头而去。
天文九年（1540），在诠久的命令下，尼子国久率军三千，准备先攻尅系淖Ｎ莩牵偬挚ど匠恰？吹侥嶙泳袄�*，尅媳境俏迓〕悄诿ψ饕煌牛锘说兄摺Ｄ嶙泳晒砂ǎ兄撂煜帐绞痹獾椒南鳌Ｓ捎诘缆废琳艿铰涫セ鞯哪嶙泳薮Χ悴兀鹗Р抑亍Ｎ盘鼙ǎ咕么笈闯夤梦弈堋Ｍ臧嗽拢咕们鬃怨宜В⒚眯摇⒐玫纫幻胖冢闼熘罟缶酵颍钡房ど匠牵慕焱烈奈降兀言退槭蚨巍�
元就得报，急忙聚军数千，并将军民全部遣出城外。尼子军一路所向披靡，占领猿掛城后，在郡山城以北的风越山扎下大营。在发现郡山城已是空城一座后，诠久命士兵进城抢夺，城中却连半粒粮食也没留下，恼羞成怒的诠久下令焚烧城内的所有房屋。躲在远处的百姓虽然看到自己的房屋被烧，但是敌人却没得到半点好处，都高兴不已。在“云客”（云客：遭受尼子氏*的出云流民）的带领下，欢快地跳起了舞蹈。
城外的毛利军瞅准时机，成功偷袭了尼子军的运粮队，切断了敌军的粮道。不久，元就率兵再次回到郡山城，坚守不出。就这样，两军展开持久战。在接到元就的求救信后，大内义隆并未打算出兵，而是继续防守防府、陶馆和天满宫一线，它位于周防的南部，临近濑户内海，是保护山口城之重要防线。
开战以来，尼子军时常派兵袭扰郡山城，毛利军民奋力反抗，数次挫败敌军的进攻，尼子氏家臣 本城信浓守、高桥元纲相继阵亡。元就又巧施反间计，使诠久放弃要冲风越山，而将本阵移至青山光井山。尼子氏重臣宇山久兼建议速战速决，以防大内氏出兵增援，但诠久坚持“兵粮攻”的持久战术，准备耗尽毛利军的粮草，再施行动。两个月匆匆而过，毛利军的粮仓已经见底，形势岌岌可危。眼见大内援军迟迟不到，无奈之下，元就率军偷袭青山光井山的尼子本阵，受到阻击后败回。在陶隆房的苦劝之下，义隆终于决定出兵援助毛利氏。大内军一万五千人从周防南部的防线由水路出发，途经严岛，在安艺南部登陆，增援郡山城。
天文十年（1541）正月初三，毛利、大内联军反复突入，火烧尼子军营。十三日，长尾地方的尼子军营受到偷袭，守将高尾丰前守战死，黑正甚兵卫败逃。陶隆房趁尼子诸军救援长尾之机，乘虚突袭尼子本阵。诠久准备死拼到底，久幸苦谏才被迫撤离。见主公安然离去，久幸率深野房重等十余骑冲入大内军，奋起反击，力尽而亡。久幸向来用兵谨慎，被诠久等年轻武士谬称为“避战将军”。战阵之上，全凭智谋策略，而非逞匹夫之勇，此理岂是诠久等辈所能理解。
毛利、大内趁胜扫平整个安艺，臣从于尼子氏的吉川、小早川、福屋、三刀屋、出羽、本城、多贺、山内、杉原、古志、三吉、宫、尅赖劝惨樟熘鞣追淄犊看竽谑希惨展诮鍪Ｑ沃巍⒈钡骸⒊嘌ㄈ胰愿婺嶙邮稀Ｎ鞴窬址⑸讼肪缧缘谋浠敬τ诹邮频拇竽谑鲜屏ρ杆僭銮浚嶙邮先聪穹绺傻呐Ｈ狻４τ诜朗刈刺拇竽谑献急敢徽贡皇慷嗄甑氖纸牛汲锘ツ嶙恿斓亓恕Ｎ肆稀⒗Ｃ希≡辉市砘氐娇ど匠牵纱私崾巳酥噬睢Ｍ晔鲁跏咕梦巳コ约旱拿冈耍〗憷迩绲钠洌拿缇谩Ｊ辉率砟臧耸乃甑木瞄嬗诓￠街希篮笥肫涓改嶙忧宥ê显嵊诙垂馑隆＠氛媸侨绱饲珊希竦蹦甏竽谝逍怂朗币谎弥朗沟媚嶙邮系拇掣蛹柘铡�
天文十一年（1542）正月，大内氏开始向尼子家展开全面进攻。义隆、隆房率军一万五千人浩浩荡荡杀向出云，途中汇合了安艺、备后、石见等国的领主，势力迅速膨胀。同年十月，联军攻到尼子氏本城月山富田城外，守军坚守笼城，在付出惨重代价的情况下，联军仍无法攻陷这座坚城。不料，吉川兴经是暗藏在联军中的尼子内应。由于吉川军的反水，联军阵营顿时乱作一团。天文十二年（1543）五月，大内军在退出京罗木山本阵，撤到星上山时，被尼子追兵赶上，两军发生激战。在几乎全军覆没的情况下，义隆和隆房狼狈逃回山口城。元就也险些命丧敌手，一路上多次遇到追兵，好不容易才逃回郡山城。尼子军乘胜南下，向大内氏发起反击。两家展开攻防战，形势对大内氏极为不利。
由于连年战乱和官饷入不敷出，大批公卿流落地方。当时，公卿受到特别优待的共有三处：大内氏山口城、今川氏骏府城和朝仓氏一乘谷城，因此大内文化、今川文化和朝仓文化作为京都文化的支流，也受到影响而繁荣兴旺起来。义隆的正室也是公卿之女，公卿们不但将京都的文化带到山口城，也带来了贵族特有的*之风，他们的生活风气也一直腐蚀着大内氏。由于战争失利，义隆心灰意冷，转而将兴趣全部放到了诗词歌赋上。本就风雅的义隆这下可是如鱼得水，再加上佞臣相良武任的阿谀奉承，使他深深沉迷于玩乐当中，不能自拔，一切军政大事都交给隆房处理。
却说安艺望族小早川氏的本家在沼田地方，一支族人迁到西南方不远处的竹原地方定居，成为小早川氏的一个分家，为了加以区分，分别称他们为沼田小早川氏和竹原小早川氏。濑户内海中散落着很多小岛，盘踞于此的是海盗起家的村上氏。他们主要以因岛、能岛、来岛三座岛屿为据点，集结兵力，训练水军，形成了濑户内海上一股不可忽视的力量，人称其为“村上水军”。他们在海上设立关卡，对来往通行的船只收取“驮别钱”，即船载货物价格的十分之一，同时还进行海上的走私和抢劫。村上水军分成因岛、能岛、来岛三家，在各自发展的同时又互相增援。由于强大的海上力量，使其成为大内、尼子都想争取的外援。由于小早川氏领地靠近濑户内海，与村上水军往来密切，使得他们训练出了一支强大的水军，这是处在内陆的毛利氏可望而不可即的。
天文十三年（1544），竹原小早川氏当主小早川兴景病故，其妻是元就的侄女，但两人没有孩子。元就借机将自己的三子德寿丸过继过去当养子，将竹原小早川氏掌握在自己手中，德寿丸就是后来的毛利名将小早川隆景。随着尼子军的南下作战，依附于尼子氏的山名氏也开始行动起来，由于其领地也在濑户内海沿岸，便向邻近的大内氏附庸沼田小早川氏展开进攻，大内氏势力在各个战场都表现出了明显劣势，沼田小早川氏当主小早川正平不幸战死，其子、双目失明的繁平继任了家督。同年七月，尼子国久率军南下，进攻毛利氏的比壑山城，元就派 儿玉就忠 率军增援。廿八日，两军在城外展开激战，毛利军败走，就忠 还差点搭上一条小命。次日，趁尼子军沉浸在胜利的喜悦中时，比壑山城守将领兵杀出，这才扭转了战局。
天文十四年（1545），毛利家发生了不幸之事，为元就生下三男一女的夫人美伊在卧床多时后，终于医治无效，病故在郡山城。元就悲痛欲绝，半年后的天文十五年（1546）夏，五十岁的元就让位予嫡子隆元，但仍掌握毛利大权。这时，不幸再一次向毛利家袭来。父母早丧的元就一直由其父的侧室杉夫人抚养，这位为毛利家作出巨大贡献的女子也在这一年离开人世。
虽然连遭不幸，但是安艺国内的形势对毛利氏极为有利。高桥氏被元就吞并，天野氏是其同盟，尅鲜瞧渑姆蚣遥ü萄佑胫裨≡绱ㄊ贤耍惨帐鼗の涮锸媳幌穑惨盏陌敫龆恳汛υ诿系耐巳χ校衷谥皇Ｏ录ê托芄攘郊摇＜斓赜凶欧岣坏哪静模靡采跏欠⒋铮币彩翘笫闹匾亍６杂谠撑汛竽谑希畹愕贾伦约荷ッ募ㄐ司驮缫押拗牍牵谄拮用酪烈彩羌业娜硕俪倜挥卸帧�
兴经对元就也是存有戒心，准备先下手为强，暗地里来到熊谷信直的府邸，要求与熊谷氏联手*毛利家。虽然信直的父亲熊谷通直在 有田中井手合战 中被元就所杀，但是在多年前的一场战争中，元就救了信直，使得他对元就感恩戴德。在兴经走后，信直立刻修书，将其险恶用心告诉了元就。信直有个女儿名叫美美，虽然名字很美，人长得却实在是差强人意，信直一直担心女儿找不到婆家。元就的次子毛利元春为了笼络信直，亲自迎娶美美为正室，使得熊谷氏加入到毛利的阵营里。
兴经重用家臣大盐右卫门尉，而疏远叔父吉川经世，使得经世甚为不满。元就看到机会来了，于天文十六年（1547）暗中拉拢经世，促使吉川家分裂。吉川氏主要通过出口铁类创汇，主管家臣 大盐右卫门尉 在兴经留居月山富田城期间，将大部分贸易所得揣入自家腰包。元就派人搜集到了他贪污的证据，并将这些证据送给经世。在会议上，经世拿出证据参奏 右卫门尉，使得兴经最为依赖的重臣掉了脑袋，失去臂膀的兴经也被经世逼得退位。一切都在元就的策划之中，次子元春在经世的撮合下成功入主吉川家，这位吉川氏的新当主就是毛利家的另一位名将吉川元春。在搜集右卫门尉贪污证据的同时，元就发现了一个令他吃惊的情况：吉川氏的对外贸易主要是将铁通过毛利领地，再经严岛，从海上运送到朝鲜和琉球，而在毛利领内参与贸易的重臣井上元兼中饱私囊，贪污受贿。元就盛怒之下强迫这位侍奉毛利家三代的重臣引退，除掉了家中隐患。
天文十八年（1549）三月初一，元就带领元春和隆景到山口城谒见义隆，向大内氏重臣内藤兴盛提亲，两家相约将兴盛之女、义隆的义女嫁予隆元为正室。期间，隆房对元春的勇武甚为欣赏，并与他结为金兰。
井上元兼是推举元就担任家督的十五位重臣之一，因此自恃有功，经常不参加会议，拒绝派人参加战争，私吞领内钱财。这次受到排挤，他自然心中不服。天文十九年（1550），元兼企图谋反，被元就消灭在萌芽状态，井上一族被斩杀殆尽。毛利氏家臣都有各自的领地，当主只是这些小领主联合体的首领。在消灭井上一族后，重臣志道广良主动退隐，采用“抛砖引玉”的方法，让二百三十八名家臣连署起请文（起请文：当时人们都相信违背起请文的话，子孙都会受到神的惩罚），表示效忠毛利氏。这样，家中大权紧紧掌握在毛利一族手中。
由于沼田小早川氏当主繁平双目失明，很多家臣对他的能力非常怀疑，而且对其近臣椋梨景胜把持家政甚为不满。元就借机让隆景娶繁平之妹阿古姬为正室，繁平引退，隆景成功入嗣沼田，自此两小早川氏统一。借助小早川氏强大的水军力量，毛利氏得到濑户内海的控制权。
吉川兴经虽然引退，却不愿让元春彻底接掌吉川氏。元就使出连环计，派人散布兴经有意谋反的谣言，逼使他心生怯意，出走九州岛，但他没逃多远就被抓回。元就以叛逃他国之罪，名正言顺地将兴经一族处决，终于使元春掌握了吉川氏政权。由吉川和小早川两翼辅弼，形成了所谓的“两川体制”，毛利氏已如展翅雄鹰，欲腾空万里。
此时，大内氏家里已是闹得不可开交。义隆与正室夫人贞子的侍女阿才暗地通奸，并生下嫡子。贞子为此大发脾气，甚至与阿才动起手来。就在元就访问山口城期间，义隆对贞子的行为再也无法忍受，一怒之下将她流放回京都。隆房对义隆不问政事、沉迷于公卿文化早就不满，对他赶走夫人的做法更是气愤不已。义隆统治下的大内领地财政面临崩溃，税负增加，百姓和家臣也都�