为确保蒋介石性命无虞，12月22日，宋美龄、宋子文、戴笠一同来到西安。23日，国共双方就和平解决西安事变开始谈判。
24日晚，周恩来、张学良、杨虎城与宋子文、宋美龄谈判，达成一系列协议。当晚，周恩来与蒋介石进行了简短的会面。蒋表示同意停止“剿共”、联共抗日等条件，并表示在他回南京后周恩来可以去南京谈。
至此，西安事变告一段落，随后而来的是全民抗战。
西安事变，由毛泽东、张闻天等定下基本解决方针，周恩来亲赴西安，勇敢而沉着地挑起和平解决西安事变的重担。毛泽东和周恩来一个运筹帷幄之中，一个决胜千里之外，充分体现了两位领袖在重大事变面前及转折关头的政治智慧及其完美的合作。
朱德挥戈抗日
1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，中国开始进行全民抗战。
8月份，陕北洛川冯家村进入盛夏，中共中央政治局扩大会议经过热烈讨论，确定了坚持抗日民族统一战线和持久抗战的方针，并选举毛泽东为中央军委主席，朱德、周恩来为副主席。
当月，周恩来、朱德、博古出席南京国防会议。国共双方达成协议：陕北红军改编为八路军。按战斗序列分，又称第十八集团军。朱德出任八路军总指挥，彭德怀任副总指挥。随后，朱德被任命为第二战区副司令长官（司令长官为阎锡山）。他豪情满怀地写下抗战誓词：“我辈皆黄帝子孙，华族胄裔，生当其时，身负干戈，不能驱逐日寇出中国，何以为人？我们誓率全体红军，联合友军，即日开赴前线，与日寇决一死战，复我河山，保我民族，保全国家，是我天职。”
1938年5月，毛泽东发表《论持久战》，对持久战问题进行了全面、系统、深刻的论述，指出抗日战争将经过战略防御、战略相持和战略反攻三个阶段。中国的抗战是持久的，最后的胜利是中国的！
《论持久战》发表后，周恩来随即将其向白崇禧作了介绍，白崇禧深为赞赏，并将其归纳成两句话：积小胜为大胜，以空间换时间。23 11月，朱德《论抗日游击战争》一书出版，其中有关战术原则的论述与毛泽东有关战略原则的论述相辅相成，成为八路军进行抗战的基本战术指导思想。朱德及其指挥的八路军成为毛泽东军事思想的忠实执行者。
在抗日战争民族危亡的关键时刻，朱德总司令率领八路军一一五、一二○、一二九师奔赴抗日前线，开辟华北抗日根据地。到1938年春，先后建立了晋察冀、晋西北、晋西南、晋冀豫4个战略支点。此后，八路军又以4大支点为依托，向北面的大青山地区以及东面的冀豫平原、山东和冀热察地区发展。
1940年8月，日军对华北抗日根据地实行“扫荡”和“囚笼”政策。对此，朱德、彭德怀审时度势，决定对日军发动一次主动进攻战役。八路军105个团约20万人，随即在华北平原展开以破袭敌交通线为重要目标的大规模进攻战役，史称百团大战。百团大战的重大胜利，粉碎了日伪军对解放区的“扫荡”，鼓舞了全国人民的抗战意志。
然而，中国共产党领导的抗日武装迅速壮大引起了国民党顽固派的警惕和不满。1940年二三月间，蒋介石指令国民党第九十七军朱怀冰部进攻八路军，朱德组织一二九师和晋察冀、冀中的部队于3月一举消灭了国民党3个师。随后，朱德赴洛阳同国民党谈判，迫使国民党军队不得不与中共暂时维持统一战线关系，有力地粉碎了国民党的第一次反共高潮。1941年初，国民党顽固派再次制造磨擦，发动了震惊中外的皖南事变，1月17日，国民党政府军事委员会发表命令和谈话，反侮新四军为“叛军”，发布取消新四军的命令，并把叶挺交付军事法庭审判。毛泽东拍案而起，决定以强硬态度实行全国的政治反攻，并要求以不怕两党决裂的勇气打退国民党的进攻。
1月20日，中共中央政治局会议选举毛泽东、朱德、彭德怀、周恩来、王稼祥组成中央军委主席团，主持军委实际工作。会上决定重组新四军军部，并决定驻国民党统治区的八路军各办事处实行撤退。 随后，周恩来、叶剑英抓紧做苏联、英国和美国的外交工作。蒋介石感受到了来自国际的压力。周恩来灵活地运用了日、英美、蒋三者之间的关系，为中国共产党在皖南事变上的政治反攻添上了浓墨重彩的一笔，也充分展示了他善于审时度势展开外交的才能。
在国内外强大的压力下，蒋介石在这一年第二届国民参政会上不得不宣称：“以后亦决无‘剿共’的军事”。
1945年4月23日至6月11日，中国共产党第七次全国代表大会在延安隆重召开，此次大会确立了毛泽东思想的指导地位，中国共产党以毛泽东思想作为一切工作的指针。并选举产生了新的中央委员会，选举毛泽东、朱德、刘少奇、周恩来、任弼时为中央书记处书记，选举毛泽东为中央委员会主席兼中央政治局、中央书记处主席。
毛泽东大勇晤蒋
经过八年抗战，日本正式宣布投降的前一天，在重庆的蒋介石急电毛泽东：“举凡国际国内各种重要问题……特请先生克日惠临陪都，共同商讨，事关国家大计。”随后，电文更是公诸《中央日报》。
8月16日，毛泽东接到蒋介石的电报，一时难以决断，回复电文简短且措辞委婉：“朱德总司令本日午有一电给你，陈述敝方意见，待你表示意见后，我将考虑和你会见的问题。”
8月23日，延安枣园，中共中央政治局常委扩大会议，讨论如何对待蒋介石的邀请电。会议决定周恩来去重庆，至于毛泽东是否要去重庆，大家意见不统一。
周恩来首先表示想先去“侦察”，最主要的是看看蒋介石开的盘子。主席是否亲自去，根据谈判情况而定，总要谈得拢才能去，对蒋介石的阴谋须有所考虑。
朱德支持毛泽东去重庆，认为毛泽东出去有利，而且此次安全系数比过去要好些。去，对将来选举运动有利。朱德还幽默地说，“让蒋介石当总统，我们当副总统吧。”
彭德怀接着说，我主张主席暂时不去，等我和老蒋打一下，把他的气焰打一点下来，主席过几个月再去时机成熟些。
经过深思熟虑，毛泽东赴重庆谈判的事基本上定了下来。24日，毛泽东回电：“鄙人极愿与先生会见，商讨和平建国大计”。8月28日，毛泽东、周恩来、王若飞在蒋介石的代表张治中和美国驻华大使赫尔利的陪同下，乘机离开延安，飞抵重庆。
国共谈判历来艰难曲折，这次也不例外。所不同的是，往日的国共谈判，毛泽东只是坐镇延安，靠无线电波遥控指挥，具体的谈判由周恩来出面。这一回，毛泽东从幕后走到台前，为了未来国家的命运，与蒋介石正面交锋。
在毛泽东一行抵达重庆的当晚，蒋介石在林园官邸为毛泽东举行了欢迎宴会，毛泽东、周恩来和王若飞等出席。蒋介石一身戎装，毛泽东一身朴素的中山装，他们缓缓走向对方，紧紧握手。这是历史上二人的第一次也是唯一的一次握手。
晚上回到林园，毛泽东对周恩来说，这儿戒备森严，让人简直有“笼中鸟”的感觉。这样，毛泽东于次日搬到了红岩八路军办事处的一幢房子里居住，周恩来为其安排了最为凉快的一间屋子。为不影响毛泽东的休息，周恩来还关照所有工作人员上下楼或在房间时不要穿皮鞋，在三楼工作的电台人员则干脆打起了赤脚……
重庆谈判的四十余个日日夜夜里，毛泽东与蒋介石面对面进行了5次会谈，每次都是唇枪舌战；周恩来、王若飞和张群、王世杰、张治中、邵力子等也进行了多次会谈。毛泽东一行还接受了从国民党政府到各民主党派、人民团体接连不断的宴请。每次宴会，众人都会争着向毛泽东敬酒。而为毛泽东挡酒的始终是周恩来，他很快成了“焦点”，但仍然脸泛红光，神采飞扬：“我们不能打乱仗，无论谈判还是喝酒，应该平等地进行。我提议，所有能喝酒的先生都举杯，我代表毛主席敬大家三杯。”连续几个三杯后，国民党方面再也无人应战。
回八路军驻红岩办事处时，工作人员问周恩来：“你怎么一杯也不让主席喝？他只要喝半杯你就可以少喝三四杯啊。”“我怕酒里有人做手脚，放毒……”周恩来喃喃地说。
赴重庆谈判，毛泽东算是深入龙潭虎穴，他在国民党当局的《情报日报》里被称为“何先生”，从踏入重庆山城的第一级台阶起，所有的言行和社交活动情况均被记录在案，供蒋介石阅知。为保证毛泽东的安全，周恩来特意安排张治中的卫士作为毛泽东住处的外围警卫，负责外部站岗，内部警卫则由红岩八路军办事处的中共人员负责，而如果毛泽东出行，周恩来必与之同车。
重庆谈判由毛泽东亲自出马，他举重若轻，面对危险谈笑风生，定下谈判基调，与蒋介石唇枪舌战，尽显领袖风范。周恩来相随左右，一方面尽心准备谈判，一方面悉心照料毛泽东的起居，小到住宿、挡酒，大到安全保卫，事无巨细，事必躬亲。
1945年10月10日，国共签定《国民政府与中共代表会谈纪要》（后来又称《双十协定》）。次日，毛泽东安全飞离重庆，返回延安。
合力决战
重庆谈判带来的和平并没有维持多久。
1946年6月下旬，由美国政府支持的蒋介石集团在自认为内战准备已经就绪后，便公然撕毁停战协定和政协决议，以围攻中原解放区为起点，发动对解放区的大规模进攻。
蒋介石凭借430万军队和优势装备，企图在3至6个月内首先消灭关内解放军，而后消灭东北民主联军。当时解放军只有127万，力量对比十分悬殊。
但是，毛泽东指出，“决定战争胜败的是人民，而不是一两件新式武器”。
8月6日，毛泽东在会见美国记者斯特朗时，说出了他那句“一切反动派都是纸老虎”的名言。在毛泽东主席制定的“以歼灭国民党有生力量为主而不是以保守地方为主”的积极防御战略方针的指导下，人民解放军奋起自卫。
与此同时，周恩来则积极活跃在另一条战线上，揭穿国民党假和谈、真内战的幌子。1946年11月15日，蒋介石召开由国民党一党包办的“国民大会”，关闭了和谈的大门。11月16日，周恩来在南京举行中外记者会，严正宣布：中国共产党决不承认这个“国大”，和谈之门已被国民党当局一手关闭。中共“愿同中国人民及一切真正为民主而努力的党派，为真和平真民主奋斗到底。” 1946年12月16日，周恩来被任命兼中央城市工作部部长，领导了国民党统治区波澜壮阔的第二条战线。这条战线，以学生为主体，有广大工人、农民、教员、职员、爱国民主人士等参加，展开了同国民党反动派迅猛异常、一浪高过一浪的斗争。周恩来回到延安后，作为中共中央军事委员会副主席，1947年又兼代总参谋长，他还与毛译东一起擘划和指挥了这场东起胶东半岛，西至天山南北，由东北长春到南海之滨的广东，相去万里、历时3年多的解放战争，取得了举世震惊的胜利。毛泽东在1950年2月27日曾经回顾说，“胡宗南进攻延安以后，在陕北，我和周恩来、任弼时同志在两个窑洞里指挥了全国的解放战争。”
抗战结束后，朱德年事已高，但大半生都在炮火纷飞的战争中度过的他却是老当益壮。在重庆谈判期间，为了配合毛泽东和周恩来在谈判桌上的艰苦斗争，朱德以中共中央和中央军委的名义指挥各解放区对从平汉、津浦、同浦、正太和平绥等铁路干线推进的国民党军队给予坚决的阻击，集中力量发起了上党、平汉（邯郸）、平绥、承德战役，取得了一系列胜利，歼敌11万余人，尤其是上党战役歼灭锡山部13个师3。5万多人，增强了中国共产党在国共谈判中的地位，对毛泽东重庆谈判起了直接的配合作用，就在上党战役即将结束的时候，国共双方签署了《双十协定》。
1947年3月，蒋介石嫡系胡宗南集团约25万大军进攻陕北，当时人民解放军在陕北的兵力不足3万人，情况万分危急。毛泽东果断决定中共中央和中央军委撤离延安，3月18日晚8时，毛泽东、周恩来率中共中央机关和人民解放军总部撤离延安，开始了历时一年之久艰苦的陕北转战。3月底，中央决定，毛泽东、周恩来、任弼时留在陕北，朱德和刘少奇等赴晋西北或其他适当地点组成中央工作委员会。
1947年3月到5月，西北人民解放军在毛泽东和周恩来的率领下，采用“蘑菇战术”，连续进行了青化砭、羊马河和蟠龙战役，三战三捷，为西北战场的胜利奠定了基础。同年秋，朱德亲临华北前线指挥作战。10月，指挥晋察冀野战军取得清风店战役的胜利，对扭转晋察冀战局起了关键的作用。清风店战役的硝烟还未散尽，朱德便挥剑直指石家庄。他风尘仆仆来到晋察冀野战军司令部驻地，亲自研究战术，坐镇指挥。11月6日打响的石家庄战役，不仅占领了敌军在华北的一个战略要点，使晋察冀、晋冀鲁豫两大区连成一片，而且还首创了人民解放军夺取重要城市的先例，为尔后进行城市作战提供了重要经验。
1947年10月10日，在国共《双十协定》签订两周年纪念日，毛泽东起草《中国人民解放军宣言》，提出了“打倒蒋介石，解放全中国”的口号。
在战略决战期间，由中共中央书记处毛泽东、刘少奇、周恩来、朱德、任弼时5位书记组成的人民解放军最高统帅部，在西柏坡指挥了规模最大的革命战争。他们日日商讨分析战局，夜夜开会确定方策，统筹全局，提挈全军，把气势恢弘、波澜壮阔的战略决战一环紧扣一环、一步紧接一步地推向最后胜利。
在这个领导集体中，毛泽东是最高统帅。周恩来、朱德为毛泽东军事方面的主要助手，他们参与制定战略决战