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当时清军兵分3路，分头进击。卢象升在崇祯帝的压力之下，分兵救援真定，自己则率兵赴保定，寻敌决战。当时卢象升只有残卒数千，缺粮少饷，已无多少战斗力。
十二月十一日，卢象升进师至顺德府的巨鹿县贾庄，与清兵发生遭遇战。卢象升居中，杨国柱居右，虎大威居左，列阵迎战。至次日，清兵合围，骑兵数万围之3匝。卢象升率部奋勇冲杀，自辰时激战至未时，炮尽矢穷。最后，卢象升在亲手击杀数十人后，身中4矢3刃，仆地而亡。其亲兵杨陆凯伏在卢象升身上，保护其遗体，身中24箭而亡。此役，卢象升所部几乎是全军覆没，仅有杨国柱、虎大威等少许人得以脱身。
卢象升在巨鹿激战时，高起潜正率兵自驻地广平府鸡泽县北上，仅距卢象升50里之遥。当卢象升战败的消息传来，高起潜急忙避退，没想到中了清军埋伏，大败而逃。当时大学士刘宇亮驻扎在定州（今河北定县），卢象升败报传来时，他竟吓得瘫在地上，不能站立，后来匆匆赶到保定孙传庭的兵营中，以求自保。
高起潜竟把卢象升的死讯隐匿不报。杨嗣昌得到死讯后，先是想诬陷卢象升遇敌退却不战的罪名，没有成功，继而又疑卢象升是否真的战死，派人验视。后来，兵部主事杨廷麟派人在战场上找到了身穿孝服、遍体鳞伤的卢象升遗体。顺德知府于颖，据实上报朝廷，这才弄清了真相。
由于杨嗣昌的阻挠，卢象升的遗体过了两个多月才得以收殓。其应该享有的优恤，也是过了好久才给予。天下的人都为他鸣不平，认为是杨嗣昌在暗中捣鬼。这也是难免的，因为很多人都把卢象升之死归罪于杨嗣昌。如计六奇就认为，卢象升的战死，原因有六：一是与杨嗣昌不和，二是与高起潜不协，三是以弱当强，四是以寡击众，五是无饷，六是无援。后面5条都是因杨嗣昌奸谋所致。所以计六奇说：
“虽然，杀象升之身于一时者，嗣昌也；成象升之名于千载者，亦嗣昌也。”
不过，也亏得有一位像卢象升这样的忠臣，才让后世的宜兴人心里好受些，否则天下还以为明末的宜兴人都像周延儒一样。宜兴自古以来人杰地灵，出了不少人物，却以文人为多，少有带兵征战、搏杀疆场的慷慨之士。卢象升实在是周处以后、千年以来的第一人。不过，做忠臣的代价也实在是大。卢象升战死时才39岁，正是壮年。他的弟弟卢象观等，数年后又在宜兴起兵抗清，最后兵败被杀。卢氏一门，从此以后一蹶不振。
卢象升之死，令天下大震。大明朝自与后金开战以来，虽多次损兵折将，但尚未有督师战死的先例。而另一主帅总督高起潜也是兵溃而逃。这真是前所未有的惨败。
清军乘胜横扫畿南几十个州县，然后突然折向山东。杨嗣昌等急调兵布防，山东巡抚颜继祖移师德州。清兵则避开德州，由东昌、临清等渡过运河，然后兵分3路，一路向高唐，一路向济宁，一路围攻济南。
崇祯十二年（崇德四年，1639）正月初二日，清兵攻下了兵力空虚的济南。济南城中的德王朱由枢被俘（后被押解至盛京沈阳），布政使张秉文，副使邓谦济、周之训，运使唐世熊，知府苟好善被杀。济南城被焚掠一空，城内外积尸13万。明清开战以来，济南是第一个被攻陷的省会。济南的沦陷，不仅使运河沿岸遭受到严重破坏，运河粮道遭到威胁，更重要的是，对交战双方的心理影响巨大。
崇祯帝急令各军驰援济南。大学士刘宇亮，总督孙传庭、祖大寿等率重兵赶赴济南。清兵则撤离济南，南下攻击诸县，最远攻到兖州，因安庆巡抚史可法驻屯徐州，才未继续南下，转而攻击沧州、青县。
由于岳托病死，多尔衮率兵趋天津。三月，在几经冲杀后，清兵最终突破明军的防线，于青山口出关，顺利返回沈阳。
清兵此次入关奔袭，可谓完胜。据多尔衮称，他的左翼军，共克城34座，降者6座，败敌17阵，俘获人口25万7千余等等。右翼军副帅杜度则称，他共克城19座，降者2城，败敌16阵，杀2总督及守备以上官共100余员，生擒1亲王，1郡王，1奉国将军，俘获人口20万4千余，缴获黄金4千余两、白银近100万两。
战后，崇祯帝对参战将帅也进行了清算。他令杨嗣昌议文武官员失事罪，分以下5等：守边失机、残破城邑、失陷藩封、失亡主帅、纵敌出塞。不久，顺天、保定、山东巡抚，蓟镇总兵，山东总兵等32名高级官员，被处死刑。大学士刘宇亮削籍。而作为大学士、兵部尚书的杨嗣昌，竟未受到任何处分。朝野大为不满，一片哗然。后来，崇祯帝为平息不满，才勉强让其落职冠带视事。
更为严重的是，崇祯帝及杨嗣昌等最高决策层，并没有从根本上去反省战争失败的原因。他们总认为失败的主要原因，是文武大臣无能、怕死。他们从来没有想到自己亦应负责任，而且是负主要责任。他们更不会去反省朝廷体制上存在的问题。
不过，崇祯帝似乎也没有时间去反省，因为清兵才退出长城不久，湖广又出了大事，原先归顺朝廷的张献忠，竟又在谷城重举造反大旗了。而那位躲入深山、已销声匿迹了很久的李自成，也乘此机会蠢蠢欲动了。
已被多尔衮折腾了半年多的崇祯帝及其朝廷，才刚喘了口气，不想湖广战火又起。精疲力竭的崇祯帝和他的那班大臣们，只得再打起精神，来全力对付张献忠。
第七章 深谷寒风杨嗣昌督师（1）
张献忠再反于谷城，令朝廷措手不及，十分狼狈。
其实，在当时的满朝文武中，也有几位头脑清醒、没拿张献忠钱财的人物。他们对张献忠始终不放心，认为应抓住机会，予以彻底解决，免得养虎贻患。如郧阳巡抚戴东旻、襄阳道王瑞柟、郧阳按察林铭球、总兵左良玉等，都曾提出，甚至已着手准备对张献忠突袭，但熊文灿坚决不肯，认为不能轻举妄动。
熊文灿等人，一来是拿了张献忠不少好处，不便多说；二来是，他们力主抚局，如果张献忠一反，抚局便破，难以向天下交待。因此，熊文灿等便对张献忠事事优容。而张献忠也是利用有利时机，招兵买马，训练士卒，整肃军纪，制造火器。他还请人讲授孙、吴兵法，研究埋伏、连弩、团营、方阵、左右营诸战法等。更可怕的是，他广行贿赂，广交文武官员，自湖广至京城，路路皆通，朝廷的一举一动，他完全掌握。
崇祯十二年（1839）五月初，张献忠终于再反于谷城。其部下毁城、劫库、放囚。谷城知县阮之钿服毒未死，拒不交印，被农民军惨杀。阮之钿对张献忠再叛早有预感，多次上疏朝廷要求预防，却无人理他。他只得早早写好遗书，准备好毒药等死。在谷城的监军张大经投降，陈洪范在谷城协防的部将马廷宝、徐起祚也被胁从。按察林铭球拒绝与张献忠合作而被杀。
接着，张献忠便率部向房县进发，与罗汝才会合。临走之前，张献忠把他曾行过贿的朝廷官员名单和钱物数目张榜公布。他对此举很是得意，并说没拿过他钱的，只有襄阳道王瑞柟一人而已。
五月二十三日，张献忠率部到达房县。罗汝才等部一哄而起，纷纷响应。张、罗诸部于次日联合攻打房县。
房县知县郝景春是个非常负责的人。他也早就看出了张、罗等人的反心，曾请求朝廷派兵支援，却没有人理会。他只得与主簿朱邦闻、游击杨道选内修守具，外定盟书，苟且旦夕。农民军攻城后，他坚决抵抗，固守待援，坚持了好几天。最后因郧阳卫指挥张三锡打开北门降敌，郝景春才被俘，他拒绝投降，惨遭杀害。其子也同时遇害。
张、罗造反后，均州五营首领王光恩、王国宁、惠登相、常国安、杨友贤聚在一起商议如何应变。王光恩说：“大丈夫各立门户！今献忠反，吾辈亦反，是出裤下，吾不为也。”他还当场咬破手指，写下血书，以示其不反的决心。后来，惠登相等人发生动摇，而王光恩却坚决站在朝廷一边，说话算话，绝不动摇。
张献忠等人的重新反叛，使湖广抚局顷刻瓦解。最紧张的当然是主持抚局的总理熊文灿。熊文灿命各处巡抚严加防守，又急令左良玉进兵速剿，希冀侥幸取胜，能减轻罪责。左良玉只得在炎热暑天，率河南副将罗岱等，自襄阳进攻房县。由于准备不足，孤兵轻进，左、罗两部中了张献忠、罗汝才的埋伏，被杀得大败。罗岱战死，左良玉侥幸突围。左良玉一向以能战著称，没想到这次却吃了大亏，被歼万余人，连总兵官的印信都弄丢了，手下只剩下千余人。
坏消息接连传到京师，崇祯帝大怒。他下令把熊文灿、河南总兵张任学革职，左良玉降三级图功自赎。随后又严令各督抚合力围剿。
熊文灿虽是崇祯帝点的将，但名义上却是杨嗣昌推荐的。湖广抚局失败，熊文灿自然要被治罪，而作为保人的杨嗣昌心中也很不安。杨嗣昌虽于崇祯十一年（1638）六月入了阁，但仍兼兵部尚书。至崇祯十二年（1639）八月，新任兵部尚书傅宗龙抵京，杨嗣昌便向他移交了部务，然后向崇祯帝上疏请罪。崇祯帝让杨嗣昌回内阁佐理。谨慎小心的杨嗣昌便再次上疏请罪，没想到崇祯帝竟降下御旨，要杨嗣昌出京督师，并让杨嗣昌没有一点推托的余地。
于是，杨嗣昌便以礼部兼兵部尚书、东阁大学士的身份出任总督，赐尚方剑，各省兵马自督、抚、镇以下俱听其节制，副、参将以下即可以赐剑从事。
崇祯帝对杨嗣昌是抱有很大希望的。他始终认为杨嗣昌是一位不可多得的人才，也处处予以偏袒。此次任命杨嗣昌出京督师，崇祯帝一是希望他能力挽狂澜，做出点成绩，以塞众人之口；二是因为他觉得朝中实在无人，也只有杨嗣昌能担此重任。杨嗣昌任命之后，崇祯帝又是面谕，又是敕书，但仍觉得不放心，便于九月初四日召对杨嗣昌，两人秘密商议了半天。崇祯帝要杨嗣昌重点盯住张献忠，一剿到底，对其他人则可剿抚并用。
为了表示宠爱，崇祯帝除赏赐外，还于宫中赐宴给杨嗣昌送行，又赐座，并3次向杨嗣昌举觞敬酒。最后，崇祯帝还御制诗一首赐给杨嗣昌。诗云：
盐梅今暂作干将，上将威严细柳营。
一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。
崇祯在位17年，能获如此殊荣的官员又有几人！杨嗣昌感恩戴德之下，匆匆赴湖广前线。
十月初一日，杨嗣昌到达襄阳，随即同革职总理熊文灿、督理中官刘元斌、巡抚方孔炤、总兵左良玉、陈洪范等会商军务。
十月初五日，杨嗣昌向崇祯帝建议，任命左良玉为“大将”、挂“平贼将军印”。左良玉数年以来为朝廷立下战功不少，也是最能打仗的朝廷将官。此次他由总兵升任将军，实际上是被赋予了节制其他各镇总兵的权力，是杨嗣昌的副帅。崇祯帝还特意从内府中找出一枚已多年不用的“平贼将军印”给左良玉。左良玉不久前才丢失总兵的印信，没想到反而补到了一枚将军印，自然是满心欢喜。
杨嗣昌在笼络住左良玉的同时，却对其他将领严明军纪，不讲情面。失职副将刁明忠被大行鞭挞，监军佥事殷大白被斩首，湖广巡抚方孔炤被逮捕治罪。革职总理熊文灿也被逮解京师。将士们个个心存畏惧，不敢稍有疏忽。
杨嗣昌仍是剿抚并用。他广发舆论，说能捉住张献忠者准抚，能解散胁从难民各回原籍者准抚，能为良民自耕自食者准抚。也就是说，除了张献忠，其他人都可以就抚。杨嗣昌把重点放在张献忠身上。他刊布通缉令，榜上画着张献忠头像，并亲作《西江月》一首：
此是谷城叛贼，而今狗命垂亡。兴安、平利走四方，四下天兵赶上。
逃去改名换姓，单衣黑衣逃藏。军民人等绑来降，玉带锦衣升赏。
榜尾大书赏格：“能擒张献忠者赏万金，爵通侯”。
据说张献忠看到这张通缉令后，曾轻蔑地说：“营中有获嗣昌者，赏银三钱！”
不过，张献忠也是精明之人，深知杨嗣昌必会孤注一掷，便率部西进，到达川、陕交界的山区。罗汝才、过天星等部则仍活动于南漳、房山、兴山、远安一带。
杨嗣昌把主力用于追剿张献忠部。左良玉部在陕西官兵的配合下，终于二月初七日在四川太平（今万源）玛瑙山截住了张献忠的主力，进行了一场恶战。张献忠大败，部卒损失了3千5百多人。他自己用的镌有“天赐飞刀”字样的大刀，刻有“西营八大王承天澄清川岳”字样的虎符、镂金龙棍、令旗、令箭、卜卦用的金钱以及妻妾等7口，全被掳获。其军师潘独鳌被俘。十反王杨友贤投降。
杨嗣昌旗开得胜，自然是趾高气扬。崇祯帝也是十分高兴。官军士气大振，乘胜猛追猛打，连败张献忠部。至三月下旬，连连遭挫的张献忠只得率残部进入荒山野岭，处境十分困难。杨嗣昌也认为张献忠的彻底失败，已是指日可待。
不过，朝廷诸将帅之间的不和及内耗，再次帮助张献忠渡过了难关。
杨嗣昌赴任之初，就重用左良玉，而左良玉在屡立战功后，却骄傲起来，渐渐地不把杨嗣昌放在眼里。于是，杨嗣昌想起用陕西总兵贺人龙，并与新任兵部尚书陈新甲商量，不过后来又认为临阵易将，为兵家所忌，便又改变了主意。杨嗣昌的做法，既得罪了左良玉，又引起了贺人龙的不满。两位大将与总督之间便渐渐失和，追剿之事也就受到了影响。
张献忠正好利用这一有利时机，躲过官兵追捕，于七月份到达巫巴深处的兴山县（今湖北兴山）之北的白羊山，与刚被官兵大败