天后，这支舰队轰炸和炮击了南鸟岛。。2 月21日，在新不列颠岛和澳大利亚东北岸之间，“列克星敦号”航空母舰特混舰队攻击了日军不久前夺取的拉包尔基地这次攻击是由布朗海军少将指挥的。原拟进行偷袭，但在向拉包尔接近途中被日本岸基飞机发现。日军第二十五岸基航空战队的飞机进行了拦截，美日海军航空兵之间的第一场空战发生了。“列克星敦号”上的舰员从始至终观看了这场激战，他们挥臂狂呼，声援己方的飞行员。爱德华·H ·奥黑尔海军上尉击落了5 架97式鱼雷轰炸机，成了美国海军第一个王牌飞行员，赢得了荣誉勋章。战斗清楚地表明，美国飞行员和航空母舰舰载机在和他们的日本对手交锋时完全能够保存自己、歼灭敌人。
空袭东京是这些早期攻击中最引人注目的一着。陆军航空部队的飞行员在一位老试飞员詹姆斯·H ·杜立特陆军中校率领下，接受了短距离起飞的严格训练。然而，由于他们轰炸后将飞往大约1；100 海里外的中国友军机场，所以没有训练在航空母舰上降落。哈尔西的特混舰队在海上与“大黄蜂号”会合，他站在“企业号”舰桥上观看了B…25轰炸机的起飞。
那天早晨风浪很大，绿色的海水打到航空母舰飞行甲板最前面的斜板上。杜立特带领他的机队起飞了。7 点25分，当他的飞机嗡嗡滑过“大黄蜂号”的飞行甲板时，甲板上人人都弄得满身大汗，以帮助他飞上天。有一位飞行员起飞时操纵的飞机仰角太大，飞机几乎要失速，我们差一点要把这件事记下来归档……
杜立特空袭完全做到了攻其不备。参加这次空袭的机组人员共有80人，除了9个人外，全都安全返回。3 人被俘后被日本人砍了头这次空袭，共有8 名美国飞行员被俘。。但是，象对夸贾林岛、威克岛和南鸟岛实施的打了就跑的袭击一样，空袭造成的损失是微不足道的。然而，这些攻击鼓舞了美国人日益低落的士气，使敌人对美军的企图捉摸不定，并为快速航空母舰战术提供了有益的经验。
日军完成了“大东亚共荣圈”的占领，比他们预料的时间缩短了一半，兵力损失也比预料少的多。现在该是巩固他们的占领地、加强防御圈的时候，以防盟军肯定有一天要对他们发动的进攻。但是，日本的战略决策者们传染上了“胜利狂”的毛病，发动了新的征服西南太平洋的战役。他们的目的是，通过夺取新几内亚的莫尔兹比港、所罗门群岛的图拉吉来孤立澳大利亚。莫尔兹比港是日本人的一根肉中刺，盟军飞机可以从这个基地对他们实施反击，而图拉吉是日军夺取新喀里多尼亚和斐济的一个中转地区。
然而，美军破译了日本海军的密码，得知敌人正向珊瑚海派遣有3 艘航空母舰的两支攻击部队。“翔鹤号”和“瑞鹤号”大型航空母舰为莫尔兹比港攻击部队担负掩护任务，“祥风号”轻型航空母舰则随图拉吉攻击部队一起行动。尼米兹海军上将调动了一切可以使用的兵力，决定以“约克城号”航空母舰为首的特混舰队由弗兰克·J ·弗莱彻海军少将率领，以“列克星敦号”航空母舰为首的特混舰队由奥布里·W ·菲奇海军少将率领，两支舰队由弗莱彻统一指挥。哈尔西刚刚袭击东京归来，他也接到命令，带领“企业号”和“大黄蜂号”前去与弗莱彻协同作战。航空母舰中，“列克星敦号”和“约克城号”搭载了143 架飞机，即野猫式战斗机（已经得到证实，这种战斗机比零式战斗机速度慢、灵活性也差），坚实耐用的SBD无畏式俯冲轰炸机，和性能优良的TBD 掠夺者式鱼雷机。
1942年5 月3 日，即当日军夺取了图拉吉并在那里建立了水上飞机基地的时候，珊瑚海海战的序幕拉开了。第二天，“约克城号”航空母舰向滩头阵地连续发动了三次攻击，但战果却令人失望。尽管SBD 无畏式俯冲轰炸机和TBD 掠夺者式鱼雷机重创了一艘驱逐舰并最终把它击沉，还摧毁了一些小船和5 架水上飞机，但大多数日舰已经出航。接着，弗莱彻和菲奇会合，在以后的两天里，他们在风平浪静的海上搜索莫尔兹比港攻击部队。5 月7 日，这两支美国舰队保持接触。8 点15分，一架美国侦察机报告，发现“2 艘航空母舰和4 艘重巡洋舰。”弗莱彻海军少将相信，这是日本航空母舰部队主力，并命令“列克星敦号”和“约克城号”起飞93架飞机实施攻击。当这些飞机快要飞抵目标的时候，美国人才发现那份电文在抄转时出了差错，侦察机发现的只是两艘巡洋舰和两艘驱逐舰。弗莱彻认定日本攻击舰队就在附近，决定冒险把这次攻击继续下去。
这次冒险是值得的。在距原定目标不远的地点发现了“祥凤号”轻型航空母舰。“祥风号”中了13颗炸弹和7 条鱼雷，它浓烟滚滚，裂口大开，迅速沉向海底。一位好大喜功的SBD 无畏式俯冲轰炸机飞行员用无线电向“列克星敦号”报告：“报销一艘航空母舰！”日军截获到“祥风号”被击沉的这一消息，由于美国人还没有撤离这片海域，当即命令莫尔兹比港攻击舰队返航。那天早晨，从“翔鹤号”和“瑞鹤号”起飞的飞机击沉了两艘舰船，原以为是一艘航空母舰和一艘巡洋舰5 月7日晨，从日本航空母舰起飞的搜索机报告说，在南面大约160海里的地方发现有一艘航空母舰的敌特混舰队。从“翔鹤号”和“瑞鹤号”起飞的78架飞机，发现这支特混舰队原来是由一艘驱逐舰护航的大型油船，并对它们进行了猛烈的攻击。。实际上，这两艘舰是美国的舰队油船“尼奥肖号”和驱逐舰“西姆斯号”，日本飞行员急不可待地收拾了它们，而没有找到就在附近的美国航空母舰。
这天傍晚，日本机动部队这支机动部队的编成中有“翔鹤号”、“瑞鹤号”航空母舰，2 艘重巡洋舰和8 艘驱逐舰。的指挥官高木武雄海军中将派了27架飞机去攻击美国的航空母舰，由于天黑，能见度又差，日机没有找到美国军舰。美国的空中巡逻战斗机由雷达导航扑向日机，击落了其中9 架。夜空里，有几架日本飞机错把美国航空母舰当成了自己的母舰，有的甚至准备在“约克城号”降落。有一架成了“约克城号”航空母舰炮火的牺牲品，其余的被赶跑。当它们在自己的航空母舰上进行夜间降落时，有11架坠入大海。这样，27架飞机中只有6 架安全返航。
5 月8 日拂晓，双方在军舰和飞机数量上已不分上下的两支航空母舰部队在相距175 海里的地方彼此发现。接着发生的战斗主要是航空母舰之间的交替攻击。美国人先发制人，从“约克城号”起飞的鱼雷轰炸机和俯冲轰炸机实施了第一次打击。“瑞鹤号”躲在一阵突兀而来的暴雨里，于是，美国飞机集中攻击了“翔鹤号”。9架TBD掠夺者式鱼雷机投了鱼雷，但美国的鱼雷速度慢得出奇，而且有不发火的毛病，至使这艘航空母舰未受丝毫损伤。SBD 无畏式俯冲轰炸机的运气还好，有两颗炸弹命中了“翔鹤号”的飞行甲板，造成的损害很重，使它无法继续飞行作业。
与此同时，日本飞机攻击了美国的航空母舰，当时，17架野猫式空中巡逻战斗机中有一些正在加油。“约克城号”规避了8 条鱼雷后中了一颗重磅炸弹；“列克星敦号”被一阵惊天动地的爆炸震憾着。炸弹把它的航空汽油加油管路炸毁，从油管里冒出的汽油蒸气被意外进发的火星点燃，烈火吞没了“列克星敦号”，弗雷德里克·C ·谢尔曼舰长最终不得不下令弃舰。3；000 来名舰员大多得救，后来由驱逐舰把熊熊燃烧的船壳击沉，免得让它落到敌人手里。
珊瑚海海战基本结束，第二天只剩下零星的战斗。双方水面舰只一弹未发、或者说这一场甚至彼此都没有看到对手的历史上的第一次海战，对日本人来说是一个战术上的胜利，但对美国人却是一个战略上的胜利。美国损失了包括“列克星敦号”航空母舰在内的3 艘舰船和77架飞机，日本人则损失了不大顶用的“祥风号”轻型航空母舰、几艘小船和97架飞机。但是，日军的推进首次受挫，夺取莫尔兹比港的企图被迫推迟，图拉吉的水上飞机基地也被摧毁。“约克城号”很快就恢复了战斗力，而“瑞鹤号”损失的飞机和有战斗经验的飞行员却无法立即补充，“翔鹤号”的修复则需要好几个月。这样，这两艘日本航空母舰没有一艘能够参加太平洋战争中最具有决定性的一场海战——中途岛海战了。
联合舰队司令官山本五十六海军大将是袭击珍珠港的策划人物，尽管日本在战争初期捷报频传，他也没有幻想过日本会轻而易举地赢得战争。他认为，日本必须在美国的工业生产能力总动员之前就取得决定性的胜利。他在1941年宣称：“如果我受命指挥作战而不顾及后果，我可以在头6 个月或者一年以内所向披靡，但是，我对第二年和第三年的作战完全没有信心。”他苦心谋划着，必须在日本的实力开始走下坡路以前，完成袭击珍珠港未竟的事业，彻底摧毁美国的太平洋舰队。他选择了珍珠港西边大约1；100 海里的中途岛作为这次大海战的战场，并提出了一个使美国人落入圈套的周密计划。
跟大多数日本海军筹划的作战一样，中途岛作战十分诡秘狡猾，日方分兵出击，企图使敌方顾此失彼。山本把他的舰队分成3 大部队：由“赤城号”、“飞龙号”、“加贺号”和“苍龙号”4 艘航空母舰组成的机动部队仍由南云海军中将指挥（ 南云曾率领这几艘航空母舰袭击过珍珠港） ；由12艘运输舰组成运输船团，搭载5；000名中途岛登陆部队，护航兵力为2 艘战列舰和“瑞凤号”轻型航空母舰；由7 艘战列舰组成主力部队，其中包括山本的旗舰、排水量60；000吨并装有18英寸主炮的威力强大的“大和号”。上述部队在牵制部队的配合下开向大海。牵制部队的编成有“龙骧号”和“隼鹰号”航空母舰，2 艘巡洋舰和一些运输舰，任务是轰炸阿留申群岛的荷兰港，并夺取阿达克岛、阿图岛和基斯卡岛。袭击阿留申群岛的目的是，在攻占中途岛期间诱使美国太平洋舰队北上，当美国人发现中计仓促回师南下时，将被山本的航空母舰和战列舰歼灭。
截获的日军密电清楚表明，日本正准备在中太平洋采取一次大规模行动，但尼米兹海军上将不能肯定日本人在哪里下手。敌人的无线电通信曾多次提到“AF”，有些军官认为“AF就是指中途岛。在珍珠港负责破译工作的约瑟夫·J ·罗奇福特海军少校提出了一个解开日本人企图的方案。方案得到尼米兹批准，中途岛受命用英文明码向珍珠港拍发了一份电报，电文中提到岛上海水淡化装置发生故障。两天后，一则日军电文报告说：“AF”缺乏淡水。
得到日军准备攻击中途岛的预警后，尼米兹大力加强了岛上的防御，并把一切可以抽用的军舰和飞机调到中太平洋。珍珠港船厂日夜不停地大干，用3 天时间就修复了和平时期需要3 个月才能修好的“约克城号”航空母舰。哈尔西海军中将接到命令，率领“企业号”和“大黄蜂号”航空母舰从珊瑚海返回。到6 月1 日，尼米兹手里已经掌握了有3 艘航空母舰、8 艘巡洋舰、14艘驱逐舰和大约20艘潜艇的舰队，差不多有上述日本舰队的一半兵力，并配置在中途岛东北一带。这支舰队分成两支航空母舰特混舰队，一支由弗莱彻海军少将率领，他再次统一指挥两支舰队，另一支由美国海军主要战略家之一雷蒙德·A ·斯普鲁恩斯海军少将指挥。斯普鲁恩斯接替了因患皮疹住进医院的哈尔西。尼米兹未受攻击阿留申群岛的日本部队的引诱，只派去了一支规模不大的巡洋舰部队。尼米兹告诉他的司令官们：“要狠狠地重创敌人！”
中途岛海战在大雾笼罩的阿留申群岛首先打响。6 月3 日，日本飞机轰炸了荷兰港，重创了港内设施。尼米兹派往阿留申群岛的巡洋舰部队未能阻挡住日军的进攻。4 天后，日军部队在阴冷的阿图岛和基斯卡岛登陆。然而，尼米兹完全置这些动向于不顾，专心致志地把全部注意力集中在中太平洋上尚未展开的事态。当进攻荷兰港的战斗正在进行的时候，由朱厄尔·H ·里德海军少尉驾驶的一架PBY 巡逻轰炸机正在中途岛以西大约700 海里的中太平洋上空搜索日本的前进部队。“发现目标，看到了吗？”里德看到一支规模可观的舰船编队后问自己的副驾驶员。“看到啦。你真行！”副驾驶员回答。里德发现的是日军运输船团，但云层很厚，无法准确判定驶来的日本部队的编队。然而，当他的报告传到珍珠港时，按一位副官的话说，尼米兹海军上将报之以“明朗的微笑”，并认为这是一部日军主力。驻在中途岛基地的一队陆军B…17飞机攻击了运输船团。缺乏经验的驾驶员声称，他们击伤了两艘战列舰或者是重巡洋舰，但事实上，他们连一颗炸弹也没有投中。
第二天（6月4 日西经时间） 清晨，另一架PBY 飞机在中途岛西北大约200 海里发现了日本机动部队。弗莱彻海军少将命令斯普鲁恩斯，一旦确定了敌人航空母舰的位置，就立即派出“企业号”和“大黄蜂号”上的飞行大队前去攻击。弗莱彻收回“约克城号”派出的搜索机，随后出动。这时，从日本航空母舰上起飞了72架高空水平轰炸机和俯冲轰炸机，在36架零式战斗机掩护下，朝中途岛飞去。
中途岛基地的每一架可用的飞机都被命令前去攻击日本航空母舰，只有海军陆战队26架几乎废弃的水牛式战斗机留下来作预备队，用来截击蜂拥而至的日本轰炸机群。在随即发生的战斗中，美国战斗机处于绝对劣势，有17架被击落26架水牛式战斗机被零式战斗机击落17架，击伤7 架，只有2 架在战斗后安全返航。，岛上设施受到破坏。然而，由于强大的地面炮火支援。守岛部队击落了三分之一的日本飞机实际上，108 架日本飞机中只有6 架被击落。。攻击南云