但是，3月1日开始的国民党六届二中全会，却推翻了政协协议。中国共产党仍然是力争和平。因此，在此后的几个月内，周恩来又进行了维护政协决议的努力和斗争。到6月11日，周恩来和董必武、陆定一、邓颖超还致函马叙伦等，说“敝党决愿本一向和平民主团结统一之职志，进行谈判，并盼能从此长期停战，永息戎争”。19日，他还会见司徒雪替（7月就任美国驻华大使）并请司徒雷登转告马歇尔：中共愿意和平，愿意解决问题。
当时，美国总统杜鲁门派马歇尔为特使，前来中国调处国共双方的关系。马歇尔说，杜鲁门的指示是：“万一我无法从委员长那里获得我认为是合理的和可取的行动时，对美国政府来说，仍有必要通过我继续支持中华民国国民政府”：“我们的政策就是支持蒋介石。”这是美方的基本立场。
6月26日。国民党军队大举进攻中原解放区，全面内战爆发。这时，和平已经无望，但谈判仍未停止。7月9日，周恩来致电中共中央说，目前边打边谈、以打为主的局面还会继续一个时期。在这段时期，周恩来往返于南京、上海之间，一方面安排此后中共在国民党统治区南方的秘密工作，布置人员的坚持、疏散和隐蔽；另一方面，谈判仍继续进行着。周恩来心中已经明确，今后将是大打的时期了。主要要靠打得好，消灭蒋介石的力量来解决问题，但是还有相当一部分民主党派和无党派人士仍对和平抱有幻想，因而这一阶段工作的“中心的环节是争取第三方面，揭穿蒋的和平攻势，虽不能争取到全部不参加‘国大’。如能争取民盟大部不参加，就是胜利。”
9月间，蒋介石手令北平行辕及第十一、第十二战区部署对晋察冀解放区的大城市张家口进攻。10月9日，周恩来向马歇尔指出：蒋介石攻张家口就是宣布决心放弃谈判走向全面破裂。11日，国民党军占领张家口，国民党政府片面宣布11月12日召开“国民大会”。11月11日，周恩来向马歇尔、孙科指出，“国大”一开便是表明政治的分裂。15日，国民党包办的“国大”开幕。16日。周恩来举行中外记者招待会发表严正声明，指出国民党“最后破坏了政协以来的一切决议及停战协定与整军方案，隔断了政协以来和平商谈的道路。”民主党派和无党派民主人士，绝大部分没有参加这个所谓“国大”。
11月19日，周思来率中共代表团飞返延安，结束了十年谈判生涯。
21日，毛泽东、刘少奇、周恩来三人开会。会议肯定了周恩来在外边谈判的成就，认为和平虽不可能实现，但是为了教育人民，谈判是必须的。谈判整个说来是成功的，证明了同国民党蒋介石妥协的不可能，达到了教育人民的目的。党的统一战线是宽广的，敌人是孤立的。今盾要看前线，要赢得战争的胜利。
这次会议确定了“打”的方针，要孤立蒋介石，进而做到打倒蒋介石。
七、全国解放战争的副帅
《斯诺眼中的中国》这本书中写道：“1949年的历史充分证实了周恩来和毛泽东的战略是正确的。……在北京的故宫前面，他站立在毛泽东和朱德身旁，千百万张笑脸朝着新朝代建筑师——人民共和国三巨头之一的周恩来欢呼。”
1946年11月16日，周恩来在回延安的前三天，向中外记者宣告：国民党军队如进攻延安，中共将被迫从边区打出来，那就是全国变动的局面。中共只要紧靠人民，为人民服务，必能成功。中共“愿同中国人民及一切真正为民主而努力的党派，为真和平真民主奋斗到底。”第二天，他在给郭沫若、于立群的信中说：“今后要看前线，少则半载，多则一年，必可分晓”。
他回到延安后，12月17日给在上海的宋庆龄的信中，就从力量消长预测了胜负前途。他说：“如果内战继续下去，蒋介石的武力再经过半年到一年的消耗，解放区人民的武力将有可能与蒋介石的武力渐渐的处于平衡的地位。到那时，我们会看到在蒋介石统治区，爱国的民主运动的更加发展，经济的财政的危机更加严重，人民的武装抵抗运动也会更加在许多地区扩大，再加上上述的国际有利局势——新的民主高潮就不可避免的要到来。”“光明胜利的前途一定会到来。”31日，他又给郭沫若写信说，“国内外形势正向孤立那反动独裁者的途程中进展，……我们这一面，再有一年半载，你可看到量变质的跃进。”
历史的发展证明周恩来的这些战略性的预测是十分准确的。1947年12月，毛泽东宣布：“中国人民的革命战争，现在已经达到了一个转折点。”
周恩来回到延安后，作为中共中央军事委员会副主席，1947年又兼代总参谋长，协助毛译东擘划和指挥了这场东起胶东半岛，西至天山南北，由东北长春到南海之滨的广东，相去万里，历时4年的革命战争，取得了举世震惊的胜利。毛泽东在1950年2月27日曾经回顾说，“胡宗南进攻延安以后，在陕北，我和周恩来、任弼时同志在两个窑洞里指挥了全国的解放战争。”
1947年6月30日夜，人民解放军横渡黄河天险南下。这是中国人民革命军队20年来第一次向国民党反动派的战略进攻。这个作战方计，是周恩来提出来的。
1946年6月，蒋介石发动全面内战已经势不可免，和平已经没有希望。这个月中旬，周恩来和几位友好的爱国人士商谈国内军事态势后，18日，他给中共中央去电提出：“我如以两支强兵南下，一插津浦路东，一插路西，直抵江边，京沪局势必将大乱。”
这是大军南下、中原突破这一战略的最初提出。这个意见得到中央的重视和接受，下来就是作好准备和什么时候实行的问题了。6月下旬，虽然蒋介石已经发动全面内战，但是广大中间人士对和平仍然存在着幻想，周恩来必须彻底揭露蒋介石不要和平坚持内战的真面目。到10月11日，国民党军攻占解放区的大城市张家口，和谈已经破裂，而第三方面人士仍然害怕破裂；国民党提出要很快召开“国大”，中共则要争取第二方面人士中的大多数不参加“国大”以孤立蒋介石。在这样的形势下，10月15日，周恩来给中共中央去电报提出：“在军事战略上应与政治相配合”。他主张“在‘国大’前后，还不宜打出来，主要仍在解放区作战，易于歼敌”。
从1947年3月19日起，毛泽东、周恩来、任弼时等率领中共中央和中央军委机关撤离延安转战陕北，同时指挥全国各战场的战争。4月27日，中共中央军委电告刘伯承、邓小平，你们应在黄河东西两段同时准备充分的船只及其他必要事项，以便随时可以从东面或西面采取渡河行动。5月3日，中共中央电告刘伯承、邓小平、陈毅、粟裕等：刘邓、陈粟两军任务是协力击破位于长江北、黄河南的蒋军顾祝同系统，刘邓军10万立即开始休整，6月1日后经冀鲁豫出中原、以豫皖苏边区及冀鲁豫边区为根据地，以长江以北、黄河以南、潼关南阳之线以东、津浦路以西为机动地区，或打郑州、汉口，或打汴梁、徐州，或打伏牛山，或打大别山，均可因时制宜，往来机动，陈粟军受刘邓指挥。6月30日晚，刘邓大军四个纵队约13万人强渡黄河南下，揭开了战略进攻的序幕。
在转战陕北中，西北人民解放军取得了蟠龙战役胜利的五天后，周恩来为中共中央军委起草致刘伯承、邓小平并告陈毅、粟裕的电报，内容是：“全党全军首先要面向蒋管区，把战争引向更远的敌后。”
1947年7月21日，周恩来在中共中央前委扩大会议上总结了解放战争第一年（1946年7月至1947年6月）的战绩。他指出：一年中，歼敌112万，国民党军从建制、人员、武器来说都损失了大约1/3。1947年3月至6月，敌人的攻势已成弩末，除山东、陕北两处外，我方都转入了反攻。预计战争第二年解放军不仅在质量上，而且在数最上也将超过敌人，今后的发展必须求之于外线作战。这年8月，在他亲自领导下写出了战争第一年的总结，为制定第二年的战略方针提供了依据。9月28日，他在陕北葭县（今佳县）神泉堡作报告，阐明战争第二年的口号是：“全国大反攻，打倒蒋介石”。“我们的方针就是：打到蒋管区，发展解放区，消灭蒋介石的部队在蒋管区。这个方针在今后一年到两年间要实现。”至于打倒蒋介石，“要到第三年，可能到第四年”。
1948年6、7月间，华东野战军主力在中原野战军一部的配合下进行了豫东战役，歼敌9万多人。7月11日，周恩来在为中共中央起草的贺电中，写了这样一句话：“这一辉煌胜利，正给蒋介石‘肃清中原’的吃语以迎头痛击；同时，也正使我军更有利地进入中国人民解放战争的第三年度。”
这预告了战争在新的年度将发生巨大的变化。
1948年9月，在周恩来主持下，总参谋部写出了战争第二年的总结，作为决定战争第三年战略方针的依据。他在中共中央政治局会议上报告说：战争进入第三年后，全国作战的“重心在中原”，“北线重点在北宁路”，“应准备若干次带决定性的大的会战”。如果战争的第三四年在战场上“给敌人的打击很严重，加上敌方的财政经济崩溃，内部倾轧，那么胜利可能来得更快，我们应当有此准备”。
这一月，华东野战军取得了解放济南、歼敌10万的胜利。周恩来在为中共中央起草的贺电中指出：这一胜利“证明解放军的攻坚能力已大大提高”。他认为，济南战役是三大战役的开端，决战阶段的主要标志是三大战役，三大战役的序幕是济南战役。
对于辽沈、淮海、平津三大战役，周恩来亲自起草了很多电报，对于兵力部署、作战指挥、兵员物资补充等问题，都有过详细的指示。1948年10月2日，周恩来就蒋介石从华北调兵增援锦州后，林彪对集中兵力攻锦州的方针发生动摇，并要华北杨（得志）、罗（瑞卿）、耿（飙）兵团支援东北一事，为中央军委起草了致林彪、罗荣桓电。电文中指出，“你们应靠自己的力量来对付津榆段可能增加或山海关北援之敌，而关键则是迅速攻克锦州，望努力争取十天内外打下该城。”15日，锦州解放，歼灭敌人10多万。17日，周恩来在为中共中央起草的贺电中说：“这一胜利出现于你们今年秋季攻势的开始阶段，新的胜利必将继续到来，望你们继续努力，为全歼东北蒋匪部队，完全解放东北人民而战！”指明了锦州战役必将发展成为解放全东北的大战。
10月19日，长春解放，东北解放的大局已定。在此情况下，20日，周恩来起草了中共中央致东北同电并告林彪、罗荣桓等，要他们加紧修通中长路陶赖昭至四平段，以便解放沈阳后迅速修通中长路全段并向北宁路推进。11月2日，沈阳、营口解放，辽沈战役结束。蒋介石和傅作义对于平津地区的守军是南下还是西撤举棋不定，明争暗斗。9日，周恩来起草中共中央军委致华北、东北有关领导同志的电报，说：傅作义“正徘徊于平、张、津、保之间，对坚守平、津或西退绥、包，似尚未下最后决心”。为了抑留傅作义部队于平、津、张、保地区，命令华北第三兵团西开协同第一兵团攻太原后北返，华北第三兵团停止执行围攻归绥计划，以防傅部西退，等待东北野战军入关共同夺取平、津。这月上旬，中共中央军委决定扩大原定的淮海战役作战规模，并指示华东、中原两野战军协同作战。
1948年11月17日，周恩来起草了中央军委致林彪、罗荣桓、刘亚楼电，指出“在我胜利威胁下，蒋匪必将考虑其长江防线问题”，而“蒋匪嫡系24个师从华北海运江南，是蒋介石今天唯一可以使用的机动兵力”，“从全局看来，抑留蒋系24个师及傅系步骑16个师于华北来消灭，一则便利东北野战军入关作战，二则将加速蒋匪统治的崩溃，使其江南防线无法组成，华东、中原两野战军既可继续在徐淮地区歼敌，也便东北野战军将来沿津浦路南下，直捣长江下游。”电报要东北野战军考虑改变原定的休整到12月末的计划，提前进关。18日，中共中央军委决定东北野战军取捷径以最快速度进关。29日，平津战役开始。12月中旬起，周恩来协助毛泽东指导平津前线领导人开始同傅作义派来的人员进行谈判，基本原则是争取敌方放下武器。1949年1月10日，淮海战役胜利结束。至此，蒋介石国民党的精锐主力已被消灭。15日，天津解放。31日北平和平解放，平津战役胜利结束。
长期以来，周恩来从事着同一些国民党将领的秘密联系工作。1945年12月，他为中共中央起草的致刘伯承、邓小平、陈毅等的电报中，要他们做好争取原西北军将领的工作。在战邹发的关键时刻，这项工作发挥了重要作用。如1946年6月16日，周恩来电告中央，冯治安的副总司令张克侠已被国民党方面注意，现要将其妻子子女先送到解放区，请告徐冰洽办。17日，他电告中共中央转陈毅说，吴化文愿意找出路，请陈毅联系。后来，济南战役中，国民党整编九十六军军长吴化文率部约2万人阵前起义，促使战役提前12天结束，人民解放军减少了二三千人的伤亡。淮海战役开始，任国民党第三绥靖区副司令官的中共地下党员何基沣、张克侠率部2万多人起义，为人民解放军迅速切断黄百韬兵团的退路创造了极有利的条件，这也是使得淮海战役扩大规模的因素。
在指挥解放战争中，周恩来日夜繁忙，席不暇暖。他参与各战备区的一系列军事行动的决策，对许多战役都曾以电报作出指示。他起草的指挥作战的电报，最多时一昼夜达22份。1948年，为了使部队由游击战争过渡到正规战争，他为中央军委拟定了《关于统一解放军全军组织和番号的规定》。1949年6月，毛泽东、朱德、刘少奇、周恩来、彭德怀发布命令，公布了中国人民解放军的军旗、军徽式样。
周恩来回到延安后，