太子厚照即位，是为武宗毅皇帝。改明年为正德元年，尊太后曰太皇太后，皇后曰太后，立妃夏氏为皇后。命刘瑾掌司礼监，兼提督团营。瑾，陕西兴平人，本姓淡，景泰中，自宫人刘太监名下，因其姓。上在东宫时，瑾以俳优戏弄为上所悦。
及上即位，瑾朝夕与其党八人，为狗马鹰犬，歌舞角戏以娱上，上狎焉，与之游戏无度。大学士刘健、谢迁、李东阳等上疏切谏，勿听。户部尚书韩文，合九卿诸大臣具疏谏。太监王岳亦东宫旧臣，素刚直，与太监范亨、徐智等，欲助外廷去瑾等。
刘瑾知之，诉于上，逐之南京，使人奉之于途。于是刘健、刘大夏、谢迁各上疏致仕去，罢韩文官，下谏臣吴翀，刘玉、吕翀、戴铣、薄彦徽等于狱，斥为民。兵部主事王守仁直谏，杖五十，谪为贵州龙场驿丞。刘瑾多构杂戏男女声色以娱上。候上娱，则多上外廷章奏，请省决。上曰：“吾安用尔为！乃一一烦朕。”瑾由是自专决。刘瑾矫诏，榜奸党刘健、谢迁、韩文、李梦阳、王守仁等五十五人于朝堂，追夺刘健、谢迁、马文升、刘大夏、韩文、许进等六百七十五人诰敕，并黜为民，充军。五年二月，陕西宗室安化王寅鐇反。起都御史杨一清，命太监张永同督兵讨之。八月，寅鐇就擒。杨一清因密说张水请上诛刘瑾，且教以上请之术，曰：“公班师入京，请上问语宁夏事。上必就问公。公于此时，即上寅鐇伪檄。并述渠乱政。
谋为不孰状。上英武，必悟，但须得请即行，若少缓机泄，则祸必旋踵。“永攘臂许之。及还献俘，上迎之于东华门，赐宴。
比夜，瑾先退，永中怀中疏，言瑾激变宁夏，及谋为不孰状。
永党张雄、张锐亦助之。上悟，允其奏，当夜即命禁兵逮瑾。
时漏下三鼓，瑾方熟寝，禁兵排闼入。瑾披衣起，趋出户，被执就狱。明日降诏，闲住之于凤阳，初无意杀之也。及籍其家，得金二十四万锭又五万七千八百余两，元宝五百万锭又一百五十八万三千六百余两，宝石二斗。又金甲、玉带、蟒衣、衮袍，盔甲、弓弩等项甚多。上大怒曰：“瑾果反矣。”命凌迟之，亲属皆论斩。张彩死狱中，罢大学士刘宇、曹元、焦芳等，并削籍为民，天下快之。
初，霸州文安县大盗张茂，家有重楼复壁，多为深窖，响马盗刘六、刘七、齐彦名、杨虎等皆附之。茂以贿交结内监，尝进豹房观上蹴鞠，郡县无可如何。至是御史宁果掩捕茂，折其股。刘六、刘七等势穷，劫取已擒盗党齐彦名等反，一时穷民响应，众至数千，劫掠霸州文安县。文安县生员赵风子者，名键，有通力，好任侠。刘六等攻掠文安县，键避贼立水中，会盗数人劫淫其妻于岸上，鐩大怒，夺刀杀伤二贼，为贼党所擒，遂与弟赵鐇、赵镐俱降贼，招致党羽，贼势益炽。劫掠畿内州县，拥众北向，京师戒严。既而流贼赵风子、刘六等，分寇河南、山东州县，攻徐州，掠淮西，官军屡败。乃命太监谷大用总督军务，调宜府、大同边兵讨贼。大同游击江彬，宣府人，骁勇狡险，从征流贼，惟杀掠良民以邀赏。刘六等乘船劫掠，往来江上，至通州狼山，遇飓风，舟尽覆，贼尽死，余者悉为官兵所擒杀，班师还京。彬赂太监钱林，引入豹房，得见上。彬机警，善迎人主意，上喜，留侍左右，升左都督，冒国姓为义儿。诱上为微行，上狎虎，为虎所伤，卧病者累月。江彬言宜府之乐，诱上出居庸关，至宣府，彬为上营镇国府第于宜府，辇豹房珍玩女御其中，时时夜出，见高门大户，即驰入，宣淫其妇女。彬益索民间美妇进之，上乐而忘归，号宜府曰家里。上还京，复议北巡。乃自称威武大将军，太师镇国公朱寿巡边，命内阁杨廷和、梁储等草敕，储等言君不可以臣名，不肯草，上遂自称之。以行幸宣府，至大同，抵榆林而还。上以南方多美妇，复下制南巡。
初，宁王宸濠既纳贿得复护卫屯田，时时欲反，廷臣忧之，乃起王守仁为佥都御史，巡抚南赣、汀漳等处。守仁请提督军务，许之，至是南巡制下，人心汹汹。会御史萧淮，劾奏宁王不法事，宁王宸濠遂与所厚乡宦李士实、举人刘养正举兵反。
娄妃泣谏，固止之，勿听。遂以计杀守臣孙燧、许逵等，取有南昌。复遣贼首闵念四、吴十三等，夺舟，顺流攻南康、九江，皆陷之。宸濠自率兵攻安庆，知府张文锦等率众死守。提督南赣军务都御史王守仁，与吉安知府伍文定等起兵讨贼，径袭南昌，宸濠解安庆围还救，至鄱阳湖，守仁督兵与战，贼众大败，宸濠就擒，槛车北上，娄妃赴水死。宸濠曰：“昔纣用妇言而亡，我今不用妇言而亡，侮之何及。”时守仁捷音犹未至京师，上欲南游，遂下诏亲征，出师驻良乡，守仁捷音方至，上令退回，待至南京另奏。梁储、蒋冕力请回銮，勿听。王守仁发南昌，将献俘阙下，内监张忠、朱泰等谓当纵之鄱阳，俟上亲与决战，然后奏凯论功。守仁勿听，乘夜过玉山，张永已候于杭州。永谓守仁曰：“吾之此出，为群小在侧，欲调护左右，以墨辅圣躬，非为掩功来也。但皇上顺其意而行，犹可挽回万一，不然，徒激群小之怒，无益也。”守仁信其无他，乃以濠付之。
张忠、朱泰屡矫伪命召守仁，守仁不赴。乃谗于上曰：“王守仁必反。试召之，必不来。”张永闻之，密遣人急报守仁，上召之，立至。永复调护之，上曰：“王守仁道学人也。”仍命还江西。
上驻跸南京既久，复有游苏杭、泛江浙、入绍兴、溯湖湘、登武当之意，杨廷和、毛纪请回銮，梁储、蒋冕等泣请回銮，坚跪不起，上不得已，从之。张永令王守仁重上捷音，宸濠及逆党皆伏诛。其后嘉靖元年，追录平濠功，封王守仁为新建伯。
十六年正月，上还京师。初，江彬进淫药，上服之，日淫妇女以十数。三月上不豫，未几大渐，遂崩于豹房。，在位十六年，寿三十一岁。太监陈敬、苏进奔告慈寿皇太后，乃移殡于大内。
太后下懿旨，磔江彬于市，籍其家，得黄金七十匮，每匮一千五百两，银二千二百匮。其余珠玉、首饰、宝玩不可胜计。是日太后召杨廷和等议，传遗旨，立兴献王厚熜为嗣。夏四月，孝宗从弟兴献王祐杭之子厚熜至京师，即皇帝位，是为世宗肃皇帝。诏以明年为嘉靖元年，命礼部会议崇祀兴献王典礼。杨廷和等请以孝宗为考，兴献王及妃为皇叔父母，而令益王子崇仁为兴献王后。上曰：“父母可互易如是耶？其再议。”上必欲考兴献王，而以孝宗为皇伯父。观政进士张璁、南京主事桂萼俱阿上意，上大礼疏，上大是之，骤升为学士。大学士杨廷和、蒋冕等力争不得，遂致仕去。毛纪、石瑶、丰熙、马理等力谏，不听。于是何孟春、王元正、杨慎等二百二十余人，俱跪伏左顺门，大呼高皇帝、孝宗皇帝，声彻于内。上使司礼太监谕退，不从。杨慎、王元正乃撼奉天门大哭，群臣皆哭，声震阙廷。
上大怒，命录为首者戍边，四品以上夺俸，五品以上杖谪。于是大礼议定，以孝宗为皇伯考，慈圣太后曰皇伯母。追封兴献王为恭穆献皇帝，称皇考，观封母蒋氏为章圣太后，祖母宪宗贵妃邵氏为寿安皇太后。立妃陈氏为皇后，七年崩，立妃张氏为后。又废张后而立德妃方氏为后。上尝幸曹妃宫，既寐，宫婢杨金英等谋弑上，以组系上颈。有宫婢张金莲者，驰告太后，后驰救，得免，并杀曹氏，上常冤之。
田州土官岑猛反，两广总督姚镆讨诛之。已而猛党卢苏、王受复叛，上命王守仁为两广总督讨平之。上之初年，用张敬孚、桂萼等，邪媚弄权。敬孚，即张璁改名也。及以夏言为大学士，忠诚为国。未几罢夏言，以严嵩为大学士，窃弄威权，内外官员有所建白，必先白嵩，嵩许诺，后奏闻。于是副封苞苴，辐辏其户。御史叶经劾嵩；嵩激上杀之。嵩子世蕃，复专权纳贿，上微闻之，复起用夏言，位在嵩上，嵩甚恨之。会都御史曾铣夜捣北敌巢，胜之，铣因议复河套，夏言主之，适北敌入寇大掠，仇鸾讦铣开衅。严嵩论曾铣开边启衅，夏言和同附会法司会议，铣以失陷城池律、夏言以交通律，俱论斩。妻子流三千里，天下冤之。仇鸾重赂严世蕃，得为宣大总兵。北敌俺答入犯宣府，由蓟州入古北口，转掠怀柔、顺义，遂逼通州，复自北河东渡，直薄京师，大掠金帛子女而还。仇鸾诈称败乱，驱之出境，委罪于兵部尚书丁汝夔而杀之。越二年，俺答复寇大同及蓟州，徐阶奏鸾通敌误国，全家斩于市，籍没其家。倭寇浙江，倭即日本国，其所统有五畿、七道、三岛，为郡五百七十有三，皆依水附屿而居，名虽为郡，实不过中国一村镇而已。鄞人宋素卿初奔日本；教之寇掠中国。时有徽人汪直，以事亡命走海上，倭爱服之。倭勇而戆，不甚别生死，每战，辄赤体提三尺刀舞而前，善以少击众，无能捍者。其魁则皆浙闽人，奸淫掳掠，裸妇女而饮酒，百姓大受其害。工部侍郎赵文华，请祷海神以杀贼，遂遣如浙，陵轹官吏，搜括财物，公私苦之。总督张经大败倭寇于嘉兴，杀获几尽。赵文华以其不附己，反先奏劾其玩寇殃民而杀之。倭寇掠浙江、江南、闽广、山东无已时，后赖总兵戚继光、俞大猷等力战，尽歼之于福建之平海卫，倭寇乃平。
时大学士严嵩，与子太常卿后为工部侍郎世蕃、仆严年、客罗龙文、牛信，及门下赵文华、鄢懋卿、万采等，招权纳贿，中伤善类，颠倒是非。厉汝进、徐学诗、王宗茂，杨继盛、沈炼、吴时来、张翀、董传策等，前后上疏，极言其奸，或谪、或死、或戍。于是缙绅皆畏嵩，不敢言。阁臣吕本亦跗之，专权者二十余年。上颇疑之，渐近徐阶。御史邹应龙疏劾严世蕃交通贿赂诸不法事，及严嵩植党蔽贤，溺爱恶子。上览之心动，命严嵩致仕，而下世蕃于狱，以鄢懋卿等属法司，惟赵文华前以忤嵩去职，不在其内。严世蕃坐贬戍雷州，及其爪牙罗龙文、严年等，俱远戍。世蕃等俱不至戍所，竟归家，鸠工大治宫室。
推官郭谏臣以公事过嵩里，具揭于御史林润。润上疏言：“臣巡视上江，备访江洋盗贼，多入逃军罗龙文家，龙文卜筑深山，乘轩衣蟒，阴有不臣之心，惟严世蕃为主。近者假治第为名，聚众至四千人，道路汹汹，或谓变且不测。”疏上，即命林润逮捕。润捕严世蕃、罗龙文等至京，下法司讯状，徐阶略问，不待其服，即具疏以闻，言事已勘实，其交通倭寇，潜谋叛逆，具有显证，乞正典刑。上从之，命斩世蕃、龙文于市，籍其家。
金银珍宝充斥，几与天府捋。万采、鄢懋卿并充军，严嵩寄食人家而死。上自即位以来，好道术。会宫中黑眚见，方土陶仲文治之有验，上尊宠之，累官至礼部尚书，封恭诚伯。及仲文死，复宠用方士王金、陶仿、刘文彬、申世文、高守中、陶世恩等。晚年斋居西苑，专意元修。然不废政事，批决无停晷，故不至废弛。又好言祥瑞，恶闻死亡字。户部主事海瑞，罗上过失，上疏极谏。上大怒，命逮系瑞于镇抚狱。上以服方士药，渐渐火发，十二月，疾甚，自西苑还乾清官，遂崩。上英明苛察，严以驭吏，宽以治民，足称令主。然用严嵩，杀忠谏，好道教，宠方士，不无少损焉。在位四十五年，寿六十岁。
大学士徐阶等宣遗诏，请上第三子裕王载厔即位，是为穆宗庄皇帝，改元隆庆。立妃陈氏为皇后，追录先朝忠谏诸臣杨继盛、沈炼等，并复职赠荫谕祭，复海瑞官。追赠王守仁为新建侯，谥文成。诸方士伏诛。以张居正为大学士，徐阶致仕，以高拱为内阁大学士。北敌俺答孙把汉那吉者，酋妇所钟爱也，因小忿，率其仆阿力哥等来降，总督王崇古纳之。边吏大哗，以为不可，崇古不听，以闻于朝，廷臣喧然，以为不可，御史叶梦熊争之尤力。上曰：“慕义来降，宜加奖励。”以把汉那吉为指挥使，阿力哥为五千户，备赐衣一袭。俺答妻恐中国杀其孙，日夜怨俺答，俺答亦自悔，遂拥众十万压境，崇古令人谕以国恩，县邀其缚叛人示信。俺答夫妇感且愧曰：“汉乃肯全吾孙，吾且啮臂盟，世世服属，何有于叛人？”遂定盟，通贡市马，执赵全等来献，崇古遣那吉归。诏封俺答为顺义王，以功进王崇古为兵部尚书，世袭锦衣千户。五月，上不豫，既而大渐，召阁臣高拱、张居正、高仪至乾清官，受顾命。翌日上崩。在位六年，寿三十六岁。上宽仁大度，勤俭爱民，留心边事，处置咸宜，足称令主。及崩，太子翊钧即位，年方十岁，是为神宗显皇帝。以明年为万历元年。
时，太监冯保方居中用事，张居正乃结保以自固。首相高拱谋逐冯保，反为冯保所逐。未几，高仪亦病卒，而居正哀然首辅矣。上早期，出乾清官，见一无须男子，伪作宦者状，袖有佩刀，趋走惶遽，左右执之。冯保立鞫之。对曰：“我是南兵，名王大臣，自总兵戚继光所来。”张居正因密语冯保曰：“可借以除高氏。”因教之言：“高相君怨望，使来行刺，愿先首免罪。”群臣俱忿忿不平。及会审，风霾，天晦，雨雹，杂治王大臣，王大臣不能堪，冯保问曰：“谁主使者？”大臣曰：“尔教我言高相公主使。”冯保惧，遂罢审。已而王大臣中毒，哑不能言，遂处斩，自是居正威望日重矣。居正虽内结冯保以，自固，然性深沉，多智数，亦不甚贪财，而能辅上以正。请帝日御经筵，又进《帝鉴图说》，进《讲章》，进《宝训》、《实录》等类，以辅成君德。又信赏必罚，知人善任，赈饥荒，蠲积逋，动合机宜。灭岭东贼兰一清。又两浙兵民乱，命张佳允视师两浙，遂不动声色而乱平。于治河，则用潘季驯；于治兵，则用李成梁、戚继光等，天下大治。而刘台等犹劾其专权。张居正以父丧去位，帝手诏慰留之。吴中行、赵用贤、艾穆、沈思孝、邹元标等，交章劾居正忘亲贪位。居正